p53 הוא חלבון מקדם אפופטוזיס הפועל כחיישן של לחץ תאי בתגובה לאותות היפר-proliferative, נזק ל- DNA, היפוקסיה, קיצור טלומרים ואחרים.
הגן שלו תואר בתחילה כאונקוגן, הקשור לסוגים שונים של סרטן. כיום ידוע שיש לו יכולת דיכוי גידולים, אך הוא חיוני גם להישרדות התא, כולל תאים סרטניים.
מבנה חלבון ה- p53 (מקור: בנק הנתונים לחלבון. דיוויד גוטסל. באמצעות ויקימדיה Commons)
יש לו יכולת לעצור את מחזור התא, ומאפשר לתא להתאים ולשרוד נזק פתולוגי, או במקרה של נזק בלתי הפיך, הוא יכול לעורר התאבדות תאים על ידי אפופטוזיס או "סהרנס" שמפסיק את חלוקת התא.
חלבון p53 יכול לווסת מגוון תהליכים סלולריים באופן חיובי או שלילי, ולשמור על הומאוסטזיס בתנאים סטנדרטיים.
רשום כגורם שעתוק, p53 פועל על ידי ויסות התעתיק של הגן המקודד לקינאז תלותי cyclin p21, האחראי על ויסות הכניסה למחזור התא.
בתנאים רגילים, התאים הם בעלי רמת P53 נמוכה, מכיוון שזה לפני שהוא מופעל, מתקיים אינטראקציה עם חלבון MDM2, המשמש כליגאז אוביקוויטין, ומסמן אותו לשפלות בפרוטאזומים.
באופן כללי, לחץ הנגרם על ידי נזק ל- DNA מוביל לזרחן מוגבר של p53, שמפחית את הכריכה של חלבון MDM2. זה מוביל לעלייה בריכוז ה- p53, המאפשר לו לפעול כגורם תעתיק.
P53 נקשר ל- DNA בכדי להפעיל את תפקידו כגורם תעתיק, מעכב או מקדם את שעתוק הגנים. כל אתרי ה- DNA אליהם נקשר החלבון נמצאים באזור 5 'של רצפי הקונצנזוס.
מִבְנֶה
ניתן לחלק את המבנה של חלבון p53 לשלושה אזורים:
(1) קצה אמינו, שיש לו את אזור ההפעלה לתמלול; 4 מתוך 6 אתרי הזרחן המוכרים לוויסות חלבון נמצאים שם.
(2) אזור מרכזי, המכיל בלוקים של רצפים שמורים מאוד בהם נמצאים רוב המוטציות האונקוגניות.
אזור זה נחוץ לקשירה הספציפית של p53 לרצפי DNA, ונצפה כי ישנם גם אתרי כריכה ליוני מתכת, שנראים כמקפידים על סידור הקונפורמציה של החלבון.
(3) סיום קרבוקסיל, המכיל את רצפי האוליגומריזציה והמקומי הגרעיני; שני אתרי זרחן נוספים נמצאים בסוף זה. אזור זה תואר על ידי המדענים כמורכב ביותר של p53.
קצה הקרבוקסיל של p53 מכיל אזור המווסת שלילית את יכולת הכבילה הספציפית של p53 ל- DNA.
בתוך חלבון p53 ישנם חמישה תחומים המשתמרים מדו-חיים לפרימטים; אחד הממוקם בקצה האמינו והארבעה האחרים באזור המרכז.
מאפיינים
זוהו שני פונקציות אפשריות לחלבון p53; הראשון בקידום בידול התא והשני כנקודת בקרה גנטית למעצר מחזור התא בתגובה לנזק שנגרם ל- DNA.
חלבון p53 מעורר בלימפוציטים B את ההבחנה משלבים מוקדמים למתקדמים, הוא משתתף בסידור קומפלקס ההיסטוק תאימות העיקרי.
p53 נמצא ברמות גבוהות בצינורות האשכים האשכים, במיוחד באותם תאים הנמצאים בשלב הפיאטינה של המיוזה, ובאותה נקודה תפסיק תעתיק התא.
ביציות ובעוברים המוקדמים של קסנופוס אייביס ישנם גם ריכוזים גבוהים של החלבון p53, מה שמרמז שהוא יכול למלא תפקיד מכריע בהתפתחות מוקדמת של עוברים.
ניסויים שנערכו עם עכברים שעברו שינוי גנטי, שעבורם נמחק גן החלבון p53, מצביעים על כך שביטויו אינו חיוני לשלבים המוקדמים של העוברוגנזה, אך יש לו תפקיד חשוב בהתפתחות העכבר.
P53 מופעל על ידי נזק ל- DNA הנגרם מהקרנה גבוהה עם אור UV, קרינה מייננת, על ידי mitomycin C, etoposide, על ידי החדרת אנזימי הגבלת DNA לגרעינים של התא, ואף על ידי עירוב DNA במקום.
מחזור סלולרי
אם לא יתקנו נזק ל- DNA לפני סינתזה או מיטוזה משוכפלת, עלולה להתרחש נגעים מוטגניים. p53 ממלא תפקיד מהותי כגלאי נזק בגנום והאפוטרופוס של שלב ה- G1 במחזור התא.
חלבון ה- p53 שולט בהתקדמות מחזור התא בעיקר על ידי הפעלת 3 גנים: AT, p53 ו- GADD45. אלה הם חלק ממסלול הולכת אות הגורם למעצר מחזור תאים לאחר נזק ל- DNA.
חלבון p53 ממריץ גם את התעתיק של הגן p21, הנקשר למתחמי G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk, ו- cyclin D ומעכב את פעילותם, וכתוצאה מכך מופחת היפופוספורילציה של pRb (חלבון רטינובלסטומה) ) וכך עצירת מחזור התא.
חלבון p53 משתתף בהשראת תעתיק p21Waf1, וכתוצאה מכך נעצר מחזור תאים ב- G1. זה יכול גם לתרום למעצר מחזור G2 על ידי גרימת שעתוק של GADD45, p21, 14-3-3 ועל ידי הדחקת תעתיק של ציקלון B.
המסלולים הביוכימיים המעורבים במעצר שלב ה- G2 של מחזור התאים מוסדרים על ידי CdC2, שיש לו ארבעה יעדים לתמלול: p53, GADD45, p21 ו- 14-3-3.
הכניסה למיטוזה מוסדרת גם על ידי p53, מכיוון שחלבון זה מווסת שלילית את הביטוי של הגן cyclin B1 ואת הגן Cdc2. איחוד של שניהם נחוץ בכניסה למיטוזה, על פי ההערכות הדבר מתרחש כדי להבטיח שתאים לא יימלטו מהסתימה הראשונית.
מנגנון נוסף התלוי ב- p53 הוא הקשר בין p21 לאנטיגן הגרעיני התאים המפץ (PCNA), והוא היחידה המשלימה העיקרית של פולימראז ה- DNA המשכפל, הנחוץ לסינתזה של DNA ותיקון.
מחלות
חלבון p53 סווג בין היתר כ"שומר על הגנום "," כוכב מוות "," שוטר טוב, שוטר רע "," אקרובט של הגידול ", בין היתר, מכיוון שהוא ממלא תפקידים חשובים הן בפתולוגיות והן בסרטן .
תאי סרטן מופרעים בדרך כלל והישרדותם ושגשוגם תלויים בשינויים בדרכים הנשלטות על ידי p53.
השינויים הנפוצים ביותר שנצפו בגידולים אנושיים הם בתחום המחייב ל- DNA של p53 המשבש את יכולתו לפעול כגורם תעתיק.
ניתוחים מולקולריים ואימונוהיסטוכימיים של חולים עם סרטן שד הראו הצטברות חריגה של חלבון p53 בציטופלסמה של תאי הגידול, הרחק ממיקומו הרגיל (גרעין), מה שמצביע על סוג כלשהו של הפעלת תפקוד / קונפורמציה של הגידול. חֶלְבּוֹן.
הצטברות לא תקינה של חלבון MDM2 המווסת חלבון p53 נראית ברוב הגידולים, במיוחד סרקומות.
החלבון הנגיפי E6 המתבטא על ידי HPV נקשר באופן ספציפי לחלבון p53 ומשרה את השפלה שלו.
לחוקרים חלבון p53 נותר פרדיגמה, מכיוון שרוב המוטציות הנקודות מובילות לסינתזה של חלבון יציב אך "לא פעיל" בגרעין תאי הגידול.
תסמונת לי-פרומני
כאמור, חלבון ה- p53 ממלא תפקיד מכריע בהתפתחות שיעורים מרובים של סרטן, ומשפחות חולים עם תסמונת Li-Fraumeni נוטות לרשותם רבים.
תסמונת לי-פרומני תוארה לראשונה בשנת 1969. זהו מצב גנטי תורשתי שהמנגנון הבסיסי שלו קשור למוטציות שונות של גרעינים בגן p53, אשר בסופו של דבר מובילים לסוגים שונים של סרטן אצל בני אדם.
בתחילה, האמינו כי מוטציות אלה אחראיות לגידולי עצמות וסרקומות של רקמות רכות, כמו גם לקרצינומה של השד לפני גיל המעבר, גידולי מוח, קרצינומות ניאו-קליפת המוח, ולוקמיה; הכל בחולים בגילאים שונים, החל מנערים ועד מבוגרים.
נכון לעכשיו, מחקרים רבים הראו כי מוטציות אלה הן גם הגורם למלנומות, גידולי קיבה וריאות, קרצינומות בלבלב, בין היתר.
הפניות
- Aylon, Y., and Oren, M. (2016). הפרדוקס של p53: מה, איך ולמה? פרספקטיבות של נמל קולד ספרינג נמל ברפואה, 1–15.
- Chen, J. (2016). מעצר מחזור התאים ותפקודו האפופטוטי של p53 בהתחלת הגידול והתקדמותו. פרספקטיבות בקור ספרינג הארבור ברפואה, 1–16.
- Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 שנות מחקר p53 (מהדורה ראשונה). ניו יורק: שפרינגר.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). P53 מסוג פראי הוא קובע מחסום מחזור תאים בעקבות הקרנה. נטל. אקד. המדע, 89 (אוגוסט), 7491–7495.
- לוין, איי ג'יי, וברגר, ס.ל. (2017). יחסי הגומלין בין שינויים אפיגנטיים לחלבון p53 בתאי גזע. גנים ופיתוח, 31, 1195–1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). מסלול p53. כתב העת לפתולוגיה, 187, 112–126.
- Prives, C., and Manfredi, J. (1993). חלבון מדכא הגידולים p53: סקירת פגישה. גנים ופיתוח, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). מוטציות גרמליין TP53 ותסמונת לי-פרומני. מוטציה אנושית, 320, 313-320.
- וואנג, X., סימפסון, ER, & Brown, KA (2015). p53: הגנה מפני גידול גידולים מעבר להשפעות על מחזור תאים ואפופטוזיס. מחקרי סרטן, 75 (23), 5001–5007.