רנין , הידוע גם בשם angiotensinogenasa, הוא פרוטאז aspartyl כי יש השלכות חשובות הומאוסטזיס אלקטרוליט ובקרה של לחץ הדם אצל יונקים.
חלבון זה מופרש מהכליה למחזור הדם ואחראי לעליית לחץ הדם בבעלי חיים ניסיוניים כאשר מוזרקים תמציות כליות.
סכמטי נציג של מערכת רנין-אנגיוטנסין בגוף האדם (מקור: Mikael Häggström באמצעות Wikimedia Commons)
מכיוון שמדובר בחומר המיוצר על ידי רקמה ומופרש למחזור הדם עם מטרה רחוקה מאתר הייצור שלו, רנין נחשב להורמון.
ההורמונים יכולים להיות חלבונים או פוליפפטידים, מקורם סטרואידי או שמקורם בחומצה האמינית טירוזין. רנין הוא הורמון חלבון בטבעו ופעולתו הקטליטית כוללת את המחשוף האנזימטי של חלבונים אחרים (זהו פרוטאז).
הורמון זה התגלה בסוף שנות ה90-90. עם זאת, רק בשלהי שנות התשעים נקבעו במדויק מקורו הפיזיולוגי ומבנהו המולקולרי.
מִבְנֶה
רנין אנושי הוא גליקופרוטאין עם פעילות אנזימטית ומשקל מולקולרי של קצת יותר מ- 37 kDa. המולקולה מורכבת משני תחומים המופרדים על ידי שסע עמוק שבתוכו ממוקם האתר הפעיל שלו.
שני התחומים של הרנין דומים זה בזה ברצף והם מורכבים בעיקר מגיליונות מקופלים עם β.
ניתוחים שונים של רצף חלבון זה מגלים שיש בו יותר מ -30 שאריות חומצות אמיניות בסיסיות, כולל ארגינינים, ליזינים והיסטידינים שונים.
יתר על כן, ידוע שמרכזים הידרופוביים ומשטחים הידרופיליים גדולים נמצאים בכל המבנה המספקים יציבות לחלבון בהקשרים שונים.
האתר הפעיל של האנזים נמצא בשסע שנוצר על ידי שני התחומים וחומצות האמינו החיוניות לקטליזה הן שתי שאריות חומצה אספרטית בעמדות 38 ו 226, וזו הסיבה שמדובר בפרוטאז "אספרטיל".
הפקה
רנין מיוצר במנגנון הסמיך של הכליה, מבנה ייעודי שנמצא באתר המגע בין הצינורית מפותלת הדיסטלית לגלומרולוס המוצא שלה.
מנגנון זה מורכב משלושה מרכיבים: תאי הגרגירים, תאי המזנגיאל החוץ-גומלרית וצפיפות המקולה.
מקולה צפופה
צפיפת המקולה מורכבת משורה של תאי אפיתל מעוקבים סרוגים מקרוב הקווים את הצינור באתר המגע עם הגלומרולוס ונחשבת לתחילתה של הצינורית מפותלת הדיסטלית.
תאים מזנגיאליים
התאים המזנגיאליים החיצוניים נמצאים ויוצרים אזור משולש בין העורק האורפני, העורק העורקי והדטה המקולה, הם נחשבים להרחבה של תאי המזנגיאום הגלומרולריים. הם נקראים גם תאים שקעיים.
תאים גרגירים
תאי הגרגירים נקראים תאים ג'וקסטגלומרולריים והם ממוקמים בדפנות העורקים האפרנטיים והאפטרנטיים ובאזור התאים המזנגיאליים החיצוניים.
תאי גרגירים אלה נקראים על ידי נוכחות גרגרי הפרשה בציטופלזמה שלהם. גרגירים המכילים רנין, כמו גם מבשר רנין, פרו-רנין, הנוצר מקדם-פרו-רנין.
קדם-פרו-רנין הוא פרה-הורמון שיש בו 406 חומצות אמינו בבני אדם. פרה-הורמון זה עובר מחשוף פרוטאוליטי שלאחר התרגום, ובכך מאבד רצף של 23 שאריות בסוף הקצה האמינו.
מחשוף של טרום פרו-רנין ממיר אותו לפרו-רנין, שאורך 383 חומצות אמינו. המחשוף שלאחר מכן של רצף אחר בקצה ה- N של פרו-רנין הוא זה שמכוון את היווצרות הרנין, פרוטאז 340 פעיל לחומצות אמינו.
ניתן להפריש גם פר-רנין וגם רנין למחזור הדם, אך מעט מאוד פרו-רנין מומר לרנין פעיל ברקמת חיבור זו. האנזימים האחראים על ההמרה של הפרו-רנין לרנין ידועים כקליקריקינים וקתפסנים.
ברגע שהרמין מופרש במחזור הדם, יש לו מחצית חיים של לא יותר מ 80 דקות וההפרשה מווסתת מאוד.
בנוסף לכליה, ניתן לייצר רנין על ידי רקמות או איברים אחרים כמו האשכים, השחלות, דפנות העורקים, קליפת האדרנל, יותרת המוח, המוח, מי השפיר ועוד.
למרות שהם יפים לבעלי חיים רבים, מחקרים שעסקו בהסרת הכליות מראים כי פעילות הרנין במחזור יורדת באופן דרמטי לרמות קרובות מאוד לאפס.
הַפרָשָׁה
הפרשת הרנין מוגברת על ידי סדרה של גירויים המופיעים כאשר נפח הנוזל החוץ תאי פוחת, כאשר לחץ העורקים יורד או כאשר הפעילות הסימפתטית בעצבי הכליה עולה.
מספר גורמים הקשורים לוויסות הפרשת הרנין תוארו:
- לחץ הזלוף הכליות המזהה על ידי הברספטורים (קולטני מתיחה) של העורק האפרפרנטי
- שינויים בנפח ובהרכב הנוזל המגיע לצלילת המקולה
- פעילות העצבים הסימפתטיים הכליות
- פרוסטגלנדינים
- פפטיד natriuretic פרוזדורים.
מנגנון הברור-קולטור של העורק העורקי האפרני גורם לירידה בהפרשת הרנין כאשר יש עלייה בלחץ העורק האפרפרנטי ברמה של המנגנון הסמיך. הפרשתו גוברת כאשר פעילות הברור-קולטנית פוחתת עם ירידת הלחץ.
חיישן נוסף הקשור לוויסות הפרשת הרנין נמצא בצפיפות המקולה. ככל ששיעור הספיגה מחדש של Na + ו- Cl גבוה יותר וריכוז האלקטרוליטים הללו בנוזל שמגיע לצלילת המקולה, כך הפרשת הרנין נמוכה יותר ולהיפך.
פעילות מוגברת של העצבים הסימפתטיים הכליות, כמו גם של מחזור catecholamines דרך נוראפינפרין המשתחררת בסוף הסימפתטי בתאים סדירים, מגבירה את הפרשת הרנין.
פרוסטגלנדינים, במיוחד פרוסטציקלינים, ממריצים את הפרשת הרנין על ידי השפעה ישירה על תאי הגרגירים של המנגנון הסמיך.
אנגיוטנסין II, באמצעות אפקט משוב שלילי, מעכב את הפרשת הרנין על ידי השפעה ישירה על תאי גרגיר. הורמון נוסף כמו vasopressin מעכב את הפרשת הרנין.
פפטיד natriuretic פרוזדורים (ANP), המיוצר בשריר פרוזדורי הלב, מעכב את הפרשת הרנין.
ההשפעה המשולבת של כל הגורמים המעוררים והמעכבים היא שקובעת את קצב הפרשת הרנין. רנין מופרש בדם הכלייתי ואז משאיר את הכליות להסתובב בכל הגוף. עם זאת, כמות קטנה של רנין נותרה בנוזלי הכליות.
מאפיינים
רנין הוא אנזים שלעצמו אין תפקודים vasoactive. התפקיד היחיד הידוע של רנין הוא לחתוך את angiotensinogen בקצה האמינו, וליצור דפאפפטיד הנקרא Angiotensin I.
אנגיוטנסינוגן הוא גליקופרוטאין מקבוצת הגלובולינים α2 המסונתז על ידי הכבד ונמצא בדם המסתובב.
מכיוון שאנגיוטנסין יש לי פעילות גרועה של ווסופרסור וחייבים לעבד אותו "במורד הזרם" על ידי פרוטאז אחר, הרינין משתתף בצעדים הראשונים של ויסות לחץ הדם, במערכת המכונה רנין-אנגיוטנסין.
לאנגיוטנסין השני יש מחצית חיים קצרה מאוד (בין דקה לשתי דקות). היא עוברת חילוף חומרים במהירות על ידי פפטידים שונים המפרקים אותו וכמה משברים אלה, כמו אנגיוטנסין III, שומרים על פעילות vasopressor מסוימת.
התפקודים הכלליים של מערכת הרנין -אנגיוטנסין הם מרובים וניתן לסכם אותם כדלקמן:
- היצרות ארטריולאר ועלייה בלחץ סיסטולי ודיאסטולי. אנגיוטנסין II חזק פי ארבע עד שמונה מנוראדרנלין לתפקוד זה.
- הפרשה מוגברת של אלדוסטרון על ידי השפעה ישירה של אנגיוטנסין II על קליפת האדרנל. מערכת הרנין-אנגיוטנסין היא הרגולטור העיקרי להפרשת אלדוסטרון.
- מקלה על הפרשת נוראדרנלין על ידי השפעה ישירה על נוירונים סימפטטיים פוסט-גנגליוניים.
זה משפיע על התכווצות תאים מזנגיאליים, שמוריד את קצב הסינון הגלומרולרי ועל ידי השפעה ישירה על צינורות הכליה, מגביר את ספיגתו מחדש של נתרן.
- ברמת המוח מערכת זו מפחיתה את הרגישות של רפלקס הברור-קולטור, המשפר את אפקט הוואסופרסור של אנגיוטנסין II.
- אנגיוטנסין II ממריץ צריכת מים על ידי קידום מנגנוני הצמא. זה מגביר את הפרשת vasopressin ואת ההורמון ACTH.
פתולוגיות קשורות
למערכת הרנין-אנגיוטנסין יש אפוא תפקיד חשוב בפתולוגיות יתר-לחץ-דם, במיוחד אלו שמקורן כלייתי.
כך נוצר היצרות של אחד מעורקי הכליה ליתר לחץ דם מתמשך הניתן להתהפך אם מוסרים את הכליה האיסכמית (הפגומה) או מתפוצצים היצרות העורקים הכליות בזמן.
עלייה בייצור הרנין קשורה בדרך כלל להיצרות חד-צדדית של עורק הכליה המחברת בין אחת מהכליות, וכתוצאה מכך יתר לחץ דם. מצב קליני זה יכול לנבוע ממומים מולדים או מומים אחרים במחזור הכליות.
המניפולציה הפרמקולוגית של מערכת זו, בנוסף לשימוש בחוסמי קולטן אנגיוטנסין II, הם הכלים הבסיסיים לטיפול ביתר לחץ דם עורקי.
לחץ דם גבוה הוא מחלה שקטה ומתקדמת הפוגעת בחלק גדול מאוכלוסיית העולם, בעיקר מבוגרים מעל גיל 50.
הפניות
- Akahane, K., Umeyama, H., Nakagawa, S., Moriguchi, I., Hirose, S., Iizuka, K., and Murakami, J. (1985). מבנה תלת מימדי של רנין אנושי. יתר לחץ דם, 7 (1), 3–12.
- דייויס, ג'יי, ופרימן, ר '(1976). מנגנונים המסדירים את שחרורו של רנין. ביקורות פיזיולוגיות, 56 (1), 1-56.
- גייטון, א., והול, ג'יי (2006). ספר לימוד לפיזיולוגיה רפואית (מהדורה 11). Elsevier Inc.
- Hackenthal, E., Paul, M., Ganten, D., & Taugner, R. (1990). מורפולוגיה, פיזיולוגיה וביולוגיה מולקולרית של הפרשת רנין. ביקורות פיזיולוגיות, 70 (4), 1067-1116.
- מוריס, ב '(1992). ביולוגיה מולקולרית של רנין. אני: מבנה גנים וחלבונים, סינתזה ועיבוד. Journal of Hypertension, 10, 209–214.
- מוריי, ר., בנדר, ד., בוטם, ק., קנלי, פ., רודוול, ו., וייל, פ. (2009). Harper's Illustrated Biochemistry (מהדורה 28). מקגרו היל רפואי.
- ווסט, ג'יי (1998). בסיסים פיזיולוגיים של עיסוק רפואי (מהדורה 12). מקסיקו DF: עריכה של Médica Panamericana.