טיטין הוא המונח המשמש לתיאור זוג שרשראות פוליפפטיד ענקיות המרכיבות את החלבון השלישי בשפע בסרקמרים במגוון רחב של שרירי שלד ושל לב.
טיטין הוא אחד החלבונים הגדולים הידועים מבחינת מספר שאריות חומצות האמינו, ולכן מבחינת המשקל המולקולרי. חלבון זה ידוע גם כקונטין ונמצא בשני בעלי חוליות וחסרי חוליות.
מבנה הטיטינה (מקור: ג'ווהאר סוומינתן וצוות MSD במכון הביואינפורמטיקה האירופי באמצעות ויקימדיה Commons)
הוא תואר בשם זה (connectin) לראשונה בשנת 1977 ובשנת 1979 הוא הוגדר כפס הפס הכפול בחלקו העליון של ג'ל אלקטרופורזה בג'לי פוליאקרילאמיד בתנאים denaturing (עם נתרן דודציל סולפט). בשנת 1989 מיקומו הוקם על ידי מיקרוסקופיית אלקטרואימוניות.
יחד עם חלבון גדול נוסף, נבולין, טיטין הוא אחד המרכיבים העיקריים של הרשת האלסטית של ציטוס-שלד תאי השריר הדו-קיום עם החוטים העבים (מיוזין) והחוטים הדקים (אקטין) בתוך סרקומרים; עד כדי כך שהיא ידועה כמערכת הנימה השלישית של סיבי השריר.
החוטים העבים והדקים אחראים על יצירת הכוח הפעיל, ואילו חוטי הטיטין קובעים את הווסקו-אלסטיות של הסרקומרים.
סרקומר הוא היחידה החוזרת על עצם המיופיברילים (סיבי שריר). אורכו כ -2 מיקרומטר, והוא מתוחם על ידי "פלאק" או קווים המכונים קווי Z, אשר מפלחים כל מיופיבריל לשברים מפוספסים בגודל מוגדר.
מולקולות טיטין מתאספות לחוטים נימתיים ארוכים, גמישים, דקים וניתנים להרחבה. הטיטין אחראי לגמישות שרירי השלד ועל פי ההערכה הוא מתפקד כ פיגום מולקולרי המציין את ההרכבה הנכונה של סרקומרים במיופיברילים.
מִבְנֶה
בחוליות, לטיטין כ- 27,000 שאריות חומצות אמינו ומשקל מולקולרי של כ- 3 MDa (3,000 kDa). זה מורכב משתי שרשראות פוליפפטיד המכונות T1 ו- T2, שיש להן קומפוזיציות כימיות דומות ותכונות אנטיגניות דומות.
בשריר חסרי חוליות ישנם "מיני-טיטינים" במשקל מולקולרי בין 0.7 ל 1.2MDa. קבוצת חלבונים זו כוללת את החלבון "twitchin" מ- Caenorhabditis elegans ואת החלבון "projectin" שנמצא בסוג Drosophila.
טיטין חוליות הוא חלבון מודולרי המורכב בעיקר מתחומי אימונוגלובולין ותאי דמויי פיברונקטין III (כמו FNIII). יש לו אזור אלסטי העשיר בשאריות פרולין, חומצה גלוטמית, ואלין וליזין המכונה תחום PEVK, ותחום אחר של סרין קינאז בקצהו המסופי של הקרבוקסיל.
אורכו של כל אחד מהתחומים כמאה חומצות אמינו ומוכרים כטיטין בכיתה I (התחום הדומה ל- fibronectin III) וטיטין כיתה II (התחום דמוי האימונוגלובולין). שני התחומים מתקפלים למבני "כריך" באורך 4 ננומטר המורכבים מגיליונות β אנטי-פראלליים.
מולקולת הקונטין הלבבית מכילה 132 מוטיבים חוזרים של תחום אימונוגלובולין ומ 112 מוטיבים חוזרים של תחום III.
הגן המקודד לחלבונים אלה (TTN) הוא "אלוף" האינטרונים מכיוון שיש בו כמעט 180 מתוכם.
התמלול של יחידות המשנה מעובד באופן דיפרנציאלי, במיוחד האזורים המקודדים של התחומים האימונוגלובולינים (Ig) ותחום דמוי PEVK, המולידים איזופורמים בעלי תכונות ניתנות להרחבה.
מאפיינים
תפקוד הטיטין בסרקומרים תלוי בקשר שלו למבנים שונים: הקצה הטרמינלי שלו מעוגן לקו M, ואילו הקצה ה- N של המסוף של כל טיטין מעוגן לקו ה- Z.
חלבוני הנבולין והטיטין פועלים כ"שליטים מולקולריים "המווסתים את אורך החוטים העבים והדקים, בהתאמה. הטיטין, כאמור, משתרע מדיסק ה- Z מעבר לקו M, במרכז הסרקומייר, ומווסת את אורכו, ומונע מתיחת יתר של סיבי השריר.
הוכח כי קיפול ופתיחת הטיטין מסייע לתהליך התכווצות השרירים, כלומר הוא מייצר את העבודה המכנית המשיגה את קיצור הסרקומרים או הרחבתם; ואילו הסיבים העבים והדקים הם המנועים המולקולריים של התנועה.
טיטין משתתף בתחזוקת החוטים העבים במרכז הסרקום והסיבים שלו אחראים על יצירת המתח הפסיבי במהלך מתיחת הסרקומרים.
פעולות אחרות
בנוסף להשתתפותו ביצירת כוח ויסקו-אלסטי, יש לטיטין תפקידים נוספים, ביניהם:
-השתתפות באירועי איתות מכנו-כימיים דרך הקשר עם חלבונים סרקומריים אחרים שאינם סרקומריים.
הפעלה תלויה באורך של המנגנון התכווץ
הרכבת סרקומרים
-תרומה במבנה ותפקוד של שלד הציטוס בחוליות, בין היתר.
מחקרים מסוימים הראו כי בתאים אנושיים ובעוברים של תסיסנית, לטיטין יש תפקיד נוסף כחלבון כרומוזומלי. התכונות האלסטיות של החלבון המטוהר תואמות באופן מושלם את המאפיינים האלסטיים של הכרומוזומים של שני התאים החיים ושל הכרומוזומים שהורכבו במבחנה.
ההשתתפות של חלבון זה בדחיסת הכרומוזומים הודגמה הודות לניסויי מוטגנזה המכוונת-אתר של הגן המקודד אותו, מה שמביא לפגמים שרירים וכרומוזומיים כאחד.
Lange et al. בשנת 2005, הדגימו כי תחום הטיטין קינאז קשור למערכת הביטוי המורכבת של גנים שרירים, עובדה שהוכחה על ידי המוטציה של תחום זה הגורם למחלות שרירים תורשתיים.
פתולוגיות קשורות
מחלות לב מסוימות קשורות לשינויים בגמישות הטיטין. שינויים כאלה משפיעים מאוד על ההרחבה והקשיחות הדיאסטולית הפסיבית של שריר הלב וככל הנראה על הרגישות המכנית.
הגן TTN זוהה כאחד הגנים העיקריים המעורבים במחלות אנושיות, ולכן תכונותיו ותפקודיו של חלבון הלב נחקרו רבות בשנים האחרונות.
קרדיומיופתיה מורחבת וקרדיומיופתיה היפרטרופית הם גם תוצר של מוטציה של כמה גנים, כולל הגן TTN.
הפניות
- Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). אטלס צבעי הפיזיולוגיה (מהדורה חמישית). ניו יורק: תיאמה.
- הרמן, ד., לאם, ל., טיילור, מ., וואנג, ל., טקאקיריקול, פ., כריסטודולו, ד., … זיידמן, לספירה (2012). גזם של טיטין הגורם לקרדיומיופתיה מורחבת. כתב העת לרפואה של ניו אינגלנד, 366 (7), 619–628.
- קלר, ט '(1995). מבנה ותפקוד של טיטין ונבולין. חוות דעת נוכחית בביולוגיה, 7, 32-38.
- Lange, S., Lange, S., Xiang, F., Yakovenko, A., Vihola, A., Hackman, P., … Gautel, M. (2005). תחום הקינאז של הטיטין שולט בביטוי גנים של שרירים ומחזור חלבונים. מדע, 1599-1603.
- לינקה, וושינגטון וחמדני, נ '(2014). עסקים ענקיים: תכונות טיטין ותפקוד דרך עבה ורזה. מחזור הדם, 114, 1052-1068.
- Machado, C., and Andrew, DJ (2000). D-TITIN: חלבון ענק עם תפקידים כפולים בכרומוזומים ושרירים. כתב העת לביולוגיה של תאים, 151 (3), 639–651.
- Maruyama, K. (1997). חלבון אלסטי ענק של שריר. כתב העת FASEB, 11, 341–345.
- נלסון, DL ו- Cox, MM (2009). עקרונות לינגינגר של ביוכימיה. מהדורות אומגה (מהדורה חמישית).
- Rivas-Pardo, J., Eckels, E., Popa, I., Kosuri, P., Linke, W., and Fernández, J. (2016). עבודה בוצע על ידי טיטין מתקפל חלבון מסייע התכווצות שרירים. דוחות סלולריים, 14, 1339-1347.
- Trinick, J. (1994). טיטין ונבולין: שליטי חלבון בשרירים? מגמות במדעים ביוכימיים, 19, 405–410.
- Tskhovrebova, L., & Trinick, J. (2003). טיטין: נכסים ויחסי משפחה. חוות דעת על טבע, 4, 679-6889.
- וואנג, ק., רמירז-מיטשל, ר. ופלטר, ד. (1984). טיטין הוא חלבון Myofibrillar ארוך, גמיש ודק במיוחד. פרוק. נטל. אקד. מדע, 81, 3685-3689.