קווינולונים: מנגנון הפעולה והסיווג - תרופה - 2026

Quinolones הוא קבוצה של סוכני תרופות סינטטי עם bacteriostatic ובקטרצידית בשימוש נרחב לטיפול בזיהומים בשני אנוש ברפואת וטרינרית. זוהי תרופה המסונתזת לחלוטין במעבדה.

זה מבדיל אותו מאנטיביוטיקה קלאסית כמו פניצילין, שם המולקולה כולה (פניצילין) או חלק ממנה (פניצילינים חצי סינתטיים) מופקת על ידי יצור חי (במקרה של פניצילין, פטריה). הקינולונים נמצאים בשימוש מאז שנות השישים, והתפתחו במהלך העשורים.

במסגרת התפתחות זו הוכנסו שינויים במבנה המולקולרי שלה, הגדילו את יעילותו, הגדילו את עוצמתו והרחיבו את ספקטרום הפעולה שלה.

הקינולונים חולקו למספר "דורות", שכל אחד מהם נבדל מהקודם על ידי שינויים עדינים במבנה שלהם, אך בעלי השפעה רבה על יישומיהם הקליניים.

מנגנון פעולה

הקינולונים מפעילים את פעולתם החיידקית על ידי הפרעה לשכפול ה- DNA בתאי החיידק.

כדי שיהיה בר-קיימא חיידקים, יש צורך בשכפול DNA קבוע כדי לאפשר שכפול של חיידקים. כמו כן, חיוני כי גדילי ה- DNA נפרדים כמעט ללא הרף על מנת לאפשר תעתיק של RNA, ולכן, סינתזה של תרכובות שונות החיוניות לחיי החיידק.

שלא כמו התאים האוקריוטים של אורגניזמים גבוהים יותר, שבהם ה- DNA מתפתח בתדירות נמוכה יותר, בתאים חיידקיים זהו תהליך שמתרחש כל הזמן; לפיכך, על ידי התערבות במנגנונים המווסתים את התהליך, ניתן לסיים את כדאיות התאים.

כדי להשיג זאת אינטראקציה של קינולונים עם שני אנזימים בסיסיים בשכפול ה- DNA: טופואיזומראז II וטופואיזומראז IV.

עיכוב טופואיזומראז II

במהלך שכפול ה- DNA מבנה הסליל הכפול שלו מתרחק בקטעים. זה גורם ל"סלילי-על "להיווצר מעבר לאזור בו המולקולה מופרדת.

הפעולה הרגילה של טופואיזומראז II היא "לחתוך" את שני גדילי ה- DNA בנקודה בה נוצר סליל-העל החיובי, בתורו החדרת קטעי DNA עם סליל-על שלילי בכדי להקל על המתח על השרשרת המולקולרית ולעזור לו לשמור על הטופולוגיה שלה. נוֹרמָלִי.

בנקודה בה מציגים את הגדילים עם פניות שליליות, פעולות הליגזות המסוגלות לחבר לשני קצוות השרשרת החתוכה דרך מנגנון תלוי ATP.

דווקא בחלק זה של התהליך מפעילים הקינולונים את מנגנון הפעולה שלהם. קווינולון מתייצב בין DNA לתחום הליגאזה של הטופואיזומראז II, ומייצר קשרים מולקולריים עם שני המבנים ש"מנעלים "את האנזים, פשוטו כמשמעו, ומונעים מה- DNA להצטרף שוב.

פיצול גדילי DNA

בכך, גדיל ה- DNA - שחייב להיות רציף כדי שהתא יהיה בר-קיימא - מתחיל להתפצל, מה שהופך את שכפול התאים, תעתיק ה- DNA וסינתזה של תרכובות על ידי התא בלתי אפשרי, מה שבסופו של דבר מוביל לתהליכים שלהם (הרס).

כריכה לטופואיזומראז II היא מנגנון הפעולה העיקרי של הקינולונים כנגד חיידקים שליליים גרם.

עם זאת, הכנסת שינויים כימיים בדורות האחרונים של תרופה זו אפשרה התפתחות של מולקולות עם פעילות כנגד חיידקים גרם חיוביים, אם כי במקרים אלה מנגנון הפעולה מבוסס על עיכוב טופואיזומראז IV.

עיכוב טופואיזומראז IV

בדומה לטופואיזומראז II, גם טופואיזומראז IV מסוגל להפריד ולחתוך את הסליל הכפול של ה- DNA, אך במקרה זה לא מוצגים קטעי פצע שליליים.

טופואיזומראז IV חיוני בחיידקים שליליים לשכפול תאים, מכיוון שה- DNA של "חיידקי הבת" נותר קשור לזה של "חיידק האם", והוא תפקידו של טופואיזומראז IV להפריד בין שני הגדילים בנקודה המדויקת כדי לאפשר לשני התאים (הורה ובת) שני עותקים זהים של DNA בדיוק.

מצד שני, טופואיזומראז IV מסייע גם בחיסול סלילי-העל הנגרמים על ידי הפרדת גדילי DNA, אם כי מבלי להכניס קווצות עם פניות שליליות.

על ידי הפרעה לפעולתו של אנזים זה, הקינולונים לא רק מעכבים את הכפילות של החיידקים אלא גם מביאים למוות של החיידקים בהם מצטבר גדיל ארוך של DNA שאינו פונקציונלי, מה שמאפשר לו למלא את התהליכים החיוניים שלו.

זה שימושי במיוחד כנגד חיידקים גרם-חיוביים; מכאן, נעשתה עבודה אינטנסיבית לפיתוח מולקולה המסוגלת להפריע לפעולת האנזים הזה, דבר שהושג בקינולונים מהדור השלישי והרביעי.

סיווג קווינולונים

הקינולונים מחולקים לשתי קבוצות גדולות: קינולונים לא פלואוריים ופלורוקווינולונים.

הקבוצה הראשונה ידועה גם בשם קווינולונים מהדור הראשון ובעלת מבנה כימי הקשור לחומצה נלידיקסית, וזו מולקולת הסוג של הכיתה. מבין כל הקינולונים, אלה הם עם קשת הפעולה המוגבלת ביותר. בימינו, לעיתים רחוקות הם נקבעים.

בקבוצה השנייה כל קווינולונים שיש להם אטום פלואור במיקום 6 או 7 של טבעת הקינולין. על פי התפתחותם הם מסווגים לקינולונים מהדור השני, השלישי והרביעי.

לקינולונים מהדור השני יש קשת רחבה יותר מקווינולונים מהדור הראשון, אך עדיין מוגבלים לחיידקים גרם שליליים.

מצדם, הקינולונים מהדור השלישי והרביעי נועדו להשפיע גם על חיידקים גרם חיוביים, וזו הסיבה שיש להם ספקטרום רחב יותר מקודמיהם.

להלן רשימה של הקינולונים השייכים לכל אחת מהקבוצות. בראש הרשימה נמצא האנטיביוטיקה האופיינית לכל כיתה, כלומר הידועה, המשומשת והרשומה ביותר. בשאר התנוחות נקראות המולקולות הפחות מוכרות של הקבוצה.

הדור הראשון של הקינולונים

- חומצה נלידיקסית.

- חומצה אוקסולינית.

- חומצה פיפמידית.

- Cinoxacin.

הדור הראשון של הקינולונים משמש כיום רק כחיטוי נגד שתן, מכיוון שריכוזי הסרום שלהם אינם מגיעים לרמות חיידקים; לפיכך, הם ממלאים תפקיד חשוב במניעה של דלקות בדרכי השתן, במיוחד כאשר יש לבצע פעולות מכשור עליה.

הדור השני של הקינולונים

- Ciprofloxacin (אולי הקינולון הנפוץ ביותר, במיוחד לטיפול בזיהומים בדרכי השתן).

- אופלוקסצין.

Ciprofloxacin ו- oflaxin הם שני הנציגים העיקריים של הקינולונים מהדור השני בעלי השפעה חיידקית, הן בדרכי השתן והן בתחום המערכתי.

Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin ו- rufloxacin הם גם חלק מקבוצה זו, אם כי משתמשים בהם בתדירות נמוכה יותר מכיוון שפעולתם מוגבלת בעיקר לדרכי השתן.

בנוסף לפעילות כנגד חיידקים שליליים גרם, הקינולונים מהדור השני משפיעים גם על כמה Enterobacteriaceae, Staphylococci, ובמידה מסוימת, Pseudomonas aeruginosa.

הדור השלישי של הקינולונים

- Levofloxacin (ידוע שהוא בין הקינולונים הראשונים עם השפעה נגד סטרפטוקוקים ומצוין רשמית בזיהומים בדרכי הנשימה).

- Balofloxacin.

- טמפלוקסין.

- Paxufloxacin.

בקבוצה זו של אנטיביוטיקה ניתנה עדיפות לפעילות כנגד חיובי גרם, והקריבה פעילות כנגד שלילי גרם.

הדור הרביעי קווינולונים

האנטיביוטיקה האופיינית לקבוצה זו היא moxifloxacin, שתוכננה במטרה לשלב בתרופה יחידה את הפעילות השלילית האנטי גרמית של הדור הראשון והשני פלואורוקווינולונים עם הפעילות החיובית נגד הדור השלישי.

יחד עם moxifloxacin פותחו gatifloxacin, clinafloxacin ו- prulifloxacin כחלק מקבוצה זו; כל אלה הם אנטיביוטיקה רחבת טווח עם פעילות מערכתית כנגד שלילי גרם, חיובי גרם (סטרפטוקוקים, סטפילוקוקים), חיידקים לא טיפוסיים (כלמידיה, מיקופלסמה), ואפילו פ. aeruginosa.

הפניות

1. Hooper, DC (1995). מצב פעולה של קווינולון. סמים, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD, and Brighty, KE (1996). אנטיבקטריאליות פלואורוקינולון: SAR, מנגנון הפעולה, עמידות והיבטים קליניים. סקרי מחקרים רפואיים, 16 (5), 433-486.
3. יושידה, ח., נקמורה, מ., בוגאקי, מ., איטו, ח., קוג'ימה, ט., האטורי, ח., ונקמורה, ש. (1993). מנגנון הפעולה של הקינולונים נגד גירז DNA של Escherichia coli. תרופות אנטי מיקרוביאליות וכימותרפיה, 37 (4), 839-845.
4. קינג, DE, Malone, R., & Lilley, SH (2000). סיווג חדש ועדכון על אנטיביוטיקה קווינולון. רופא משפחה אמריקני, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). יחסי סיווג ופעילות מבנה של פלואורוקווינולונים. סמים, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). הקינולונים: עבר, הווה ועתיד. מחלות זיהומיות קליניות, 41 (תוסף_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huzzko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., … & Bonner, DP (2000). ספקטרום אנטיבקטריאלי של דה-פלואורו (6) חדש, קינולון, BMS-284756. סוכנים אנטי מיקרוביאליים וכימותרפיה, 44 (12), 3351-3356.