Nitrofurans הם תרכובות כימיות עם קשת רחבה סינתטי מיקרוביאלית. אלה משמשים לרוב לבקרת זיהומים חיידקיים בבעלי חיים המגודלים לצורך אינטרסים מסחריים.
נכון לעכשיו קיימת בקרה קפדנית על השימוש בהם, מכיוון שהוכח שהם פוטנציאל מסרטנים ומוטגניים ל- DNA בתאים אנושיים.
תרשים גרפי של השלד הכימי של ניטרפורל, תרכובת אנטיבקטריאלית (מקור: חיסון באמצעות ויקימדיה Commons)
השימוש בו כטיפול מונע וטיפולי אצל בעלי חיים שגדלו לייצור מזון וצריכת בשרם אף נאסר. האיחוד האירופי שולט ובודק את הימצאותם של אנטיביוטיקה מבוססת ניטרפורן בבשר, דגים, שרימפס, חלב וביצים.
הדיווחים הראשונים על הפעולה האנטיבקטריאלית של ניטרופורנים ונגזרותיהם מתוארכים לשנות הארבעים של המאה העשרים. זה היה בשנת 1944 כאשר עקב פעולתם האנטי-מיקרוביאלית, הם החלו להשתמש באינטנסיביות בהכנת סבונים, אקטואלים, דאודורנטים, חיטוי. , וכו.
אף על פי שיש גוף גדול של ספרות כתובה אודות ניטרופורנים ונגזרותיהם, מעט מאוד ידוע על מנגנון הפעולה של תרכובות אלה, אם כי הוכח כי המטבוליטים של ניטרופורנים רעילים יותר מהתרכובות המקוריות עצמן. .
מאפייני ניטרופורנים
תרכובות אלה מאופיינות בטבעת הטרוציקליקית המורכבת מארבעה אטומי פחמן וחמצן אחד; התחליפים הם קבוצת אזומטין (-CH = N-) המחוברת לפחמן 2 וקבוצת ניטרו (NO2) המחוברת לפחמן 5.
Dodd and Stillmanl, בשנת 1944, שבדקו 42 נגזרות של פוראן, גילו כי ניטרופוראזון (הנייטרופורן הראשון) מכיל את קבוצת האזומתין (-CH = N-) כשרשרת צדדית, תרכובת זו התבררה כיעילה ביותר ככימיה אנטי מיקרוביאלית כאשר היא מיושמת בתוך אַקטוּאָלִי.
בנוסף, טענו דוד ודומם כי אף אחד מהתרכובות הניטרופורניות לא נמצא בטבע. כיום זה ממשיך להיות המקרה, כל הנייטרופורנים מסונתזים באופן סינטטי במעבדה.
ניטרופורנים הוגדרו במקור כתרכובות כימותרפיות, מכיוון שהם שלטו בזיהומים חיידקיים וככל הנראה לא "פגעו" בחולה אשר נטע אותם.
בין 1944 ל -1960 סונתזו ונבדקו יותר מ -450 תרכובות הדומות לניטרפורזון כדי לקבוע את תכונותיהם האנטי-מיקרוביאליות, אולם כיום משתמשים רק בשישה מסחריים, ואלה הם:
- ניטרפוראזון
- Nifuroxime
- גואנופורוצין הידרוכלוריד
- ניטרופוראואטין
- פורזולידון
- פנזונה
מרבית התרכובות הללו מסיסות במים בצורה גרועה וחלקן מסיסות רק בתמיסות חומצות, דרך היווצרות מלחים. עם זאת, כולם מסיסים בקלות בגליקולים מפוליאתילן ובדימתילפורמיד.
מנגנוני פעולה
הדרך בה ניטרופורן פועל בתוך אורגניזמים אינה מובנת כיום, אם כי הוצע כי מנגנון הפעולה שלהם קשור להתמוטטות טבעת הנייטרופורן.
זה מתפרק ונפרד בין האנשים הרפואיים. קבוצות הנייטרו המסועפות נעות דרך מחזור הדם ומשתבכות דרך קשרים קוולנטיים ברקמות ובדפנות התא של חיידקים, פטריות, ופתוגנים אחרים.
יתרה מזאת, מכיוון שמרכיבים אלו עוברים חילוף חומרים מהיר בגוף לאחר הבליעה, הם יוצרים מטבוליטים הנקשרים לחלבוני רקמות ויוצרים חוסר יציבות וחולשה במבנה הרקמות הפנימיות של המטופל והפתוגן.
תרשים גרפי של השלד הכימי של nifuratel, תרכובת נגד פטריות (מקור: חיסון באמצעות ויקימדיה Commons)
התרכובות והנגזרות השונות של ניטרופורנים מראים יעילות משתנה בכל אחד מסוגי החיידקים, הפרוטוזואנים והפטריות. עם זאת, בריכוזים נמוכים רוב החנקן פועלים כתרכובות בקטריוסטטיות.
למרות היותם בקטריוסטטיים, כאשר התרכובות מוחלות בריכוזים מעט מעט יותר הם הופכים לחיידקים. חלקם אפילו קוטלי חיידקים בריכוזים מעכבים מינימליים.
Nitrofurans יש את היכולת להעביר בצורה שיורית למינים משניים, שהודגם באמצעות הניסוי הבא:
בשר חזיר טופל בפחמן 14 (C14) שכותרתו ניטרופורנים. קבוצה של חולדות ניזונה אז מבשר כזה, ובהמשך נמצא כי כ- 41% מכלל הכמויות של ניטרופורנים שתויגו והועברו לבשר היו בתוך החולדות.
מִיוּן
ניטרופורים מסווגים בדרך כלל לשתי כיתות: כיתה א 'וכיתה ב'.
מחלקה A כוללת את הנייטרופורנים הפשוטים יותר המיוצגים על ידי מה שמכונה "פורמולה I", כאשר קבוצות R הן קבוצות אלקיל, acyl, hydroxyalkyl או carboxyl, יחד עם אסטרים ונגזרות מסוימות.
כמה תרכובות מסוג A או "פורמולה I" הן: ניטרופורלדהידים והדיקטט שלהם, מתילניטרפוריל קטון, ניטרוסילבן (5-ניטרו-2-מתילפורן), אלכוהול ניטורפורפוריל ואת האסטרים שלו ותרכובות אחרות בעלות מבנה דומה.
בכיתה B קיימות נגזרות מקובצות של קרבונילים רגילים כמו semicarbazone, oxime והאנלוגים המורכבים יותר שהוכנו עד היום במעבדות. תרכובות אלה נקראות "נוסחה II".
בשני המעמדות יש פעילות אנטי מיקרוביאלית מסומנת במבחנה, אך חלק מחברי הכיתה ב 'הם בעלי פעילות in vivo טובה יותר מכל התרכובות השייכות לשיעור A.
מטבוליטים nitrofuran
השימוש הפרמקולוגי בניטרופורנים נאסר על ידי האיחוד האירופי, מכיוון שלמרות שהניטרפורן ונגזרותיהם נטמעים במהירות על ידי חילוף החומרים של המטופלים, הם מייצרים סדרה של מטבוליטים יציבים הנקשרים לרקמות והם פוטנציאליים רַעִיל.
מטבוליטים אלה משתחררים בקלות עקב מסיסותם של ניטרופורנים בחומציות חומציות.
לפיכך, ההידרוליזה החומצית המתרחשת בבטן של בעלי חיים וחולים המטופלים בניטרופורנים מייצרת מטבוליטים תגוביים רבים המסוגלים להיקשר באופן קוואליאלי למקרומולקולות רקמות, כמו חלבונים, ליפידים, בין היתר.
אצל כל בעלי החיים המייצרים מזון מטבוליטים אלה יש מחצית חיים ארוכה מאוד. כאשר הם צורכים כמזון, ניתן לשחרר מטבוליטים אלה או, אם לא, את שרשראות הצד שלהם.
בימים אלה מבוצעות בדיקות קפדניות על מזונות ממקור בעלי חיים עם כרומטוגרפיה נוזלית יעילה גבוהה (שם נגזר מהכרומטוגרפיה הנוזלית High Performance Liquid) כדי לאתר לפחות 5 מהמטבוליטים של ניטרופורנים ונגזרותיהם, אלה הם:
- 3-אמינו-2-אוקסאזולידינון
- 3-אמינו-5-מתילמורפולינו-2-אוקזאזולידינון
- 1-aminohydantoin
- Semicarbazide
- 3,5-dinitrosalicylic acid hydrazide
כל התרכובות הללו שמשתחררות כמטבוליטים של ריאגנטים כימיים ניטרופורניים עשויים להיות מסרטנים ומוטגניים ל- DNA. יתר על כן, תרכובות אלה יכולות לשחרר מטבוליטים משלהן במהלך הידרוליזה חומצית.
משמעות הדבר היא כי כל תרכובת היא מטבוליט רעיל שעלול להיות פרטני עבור האדם לאחר הידרוליזה חומצית בקיבה.
הפניות
- קופר, KM וקנדי, DG (2005). מטבוליטים אנטיבוטריים ניטרו-פורניים התגלו בחלקים למיליון ריכוזים ברשתית החזירים - מטריצה חדשה לניטור משופר של התעללות ניטרופרן. אנליסט, 130 (4), 466-468.
- פאנל EFSA בנושא מזהמים בשרשרת המזון (CONTAM). (2015). חוות דעת מדעית על ניטרופורנים ומטבוליטים שלהם במזון. Journal of EFSA, 13 (6), 4140.
- האן, פ.או. (עורכת). (2012). מנגנון הפעולה של חומרים אנטיבקטריאליים. ספרינגר מדע ומדיה עסקית.
- הרליך, פ., ושוויגר, מ '(1976). Nitrofurans, קבוצה של אנטיביוטיקה סינתטית, עם דרך פעולה חדשה: אפליה של שיעורי RNA מסנגרים ספציפיים. הליכי האקדמיה הלאומית למדעים, 73 (10), 3386-3390.
- מק'קלה, ד"ר (1979). ניטרופורנים. במנגנון הפעולה של סוכנים אנטיבקטריאליים (עמ '176-213). שפרינגר, ברלין, היידלברג.
- מיורה, ק. ורקנדורף, HK (1967). 6 הניטרופורים. מתקדמת בכימיה רפואית (כרך 5, עמ '320-381). אלזביאר.
- Olive, PL, & McCalla, DR (1975). נזק ל- DNA של תאי יונקים על ידי ניטרופורנים. מחקרי סרטן, 35 (3), 781-784.
- פול, HE, Ells, VR, Kopko, F., and Bender, RC (1959). השפלה מטבולית של ניטרופורנים. כתב העת לכימיה רפואית, 2 (5), 563-584.
- Vass, M., Hruska, K., and Franek, M. (2008). אנטיביוטיקה Nitrofuran: סקירה על היישום, איסור וניתוח שיורי. רפואה וטרינרית, 53 (9), 469-500.