מקרולידים: מנגנון פעולה, סיווג ואפקטים - תרופה - 2026

Macrolides הם קבוצה של תרופות אנטי-מיקרוביאלית שפועלים על ידי מניעת היווצרות של חלבונים חיידקיים. ברוב האורגניזמים פעולה זו מעכבת את צמיחת החיידקים; עם זאת, בריכוזים גבוהים זה יכול לגרום למוות של תאים.

תואר לראשונה בשנת 1952, כאשר מקגוויר וצוותו גילו את אריתרומיצין, הם הפכו לאחת הקבוצות הנפוצות ביותר באנטיביוטיקה בעולם. מאז שנות השבעים פותחו המקרולידים הסינתטיים הראשונים - כמו אזיתרומיצין וקלריתרומיצין - בעיקר למתן דרך הפה.

אריתרומיצין, כמו אנטיביוטיקה רבים אחרים, היה מבודד מחיידק, Saccharopolyspora erythraea. נקרא בעבר Streptomyces erythraeus, זהו חיידק שנמצא באדמה שהציטוכור P450 שלו אחראי על סינתזת האנטיביוטיקה בתהליך הידרוקסילציה חלקי.

מנגנון פעולה

מקרולידים פועלים ברמה הריבוזומלית, במיוחד על יחידת המשנה 50S, וחוסמים את פעולתה. בכך הם מעכבים את סינתזת החלבון של מיקרואורגניזמים רגישים מבלי להשפיע על הריבוזומים של יונקים. השפעה זו מונעת את צמיחת החיידקים.

בשל מנגנון הפעולה שלהם, מקרולידים נחשבים לאנטיביוטיקה חיידקית. עם זאת, תלוי במינון ורגישות החיידקים הם יכולים להפוך לחיידקים. חשוב לציין כי מקרולידים משפיעים רק על התאים המשכפלים או בשלב הצמיחה.

מאפיין חשוב של מקרולידים הוא יכולתם להתרכז בתוך מקרופאגים ותאים פולימורפיים. מסיבה זו הם אנטיביוטיקה לפי בחירה לחיידקים תוך תאיים או חיידקים לא טיפוסיים. בנוסף, יש להם השפעה פוסט-אנטיביוטיקה ממושכת, וניתן להשתמש בהם במינונים נוחים.

אפקט חיסוני

פעילויות ביולוגיות רבות תוארו למקרולידים, כולל היכולת לאפנן תהליכים דלקתיים.

עובדה זו הביאה לכך שהם מוזמנים גם לטיפול בדלקות בתיווך נויטרופילי במחלות רבות בתחום הנשימה עם ברונכוליטיס מפוזר או סיסטיק פיברוזיס.

נראה כי פעולות החיסון הללו פועלות בדרכים שונות. אחד מאלה קשור לעיכוב הזרחן החוץ תאי והפעלת הגורם הגרעיני Kapa-B, שתיהן פעולות עם תוצאות אנטי דלקתיות.

יתר על כן, נוכחותה התוך-תאית נקשרה לוויסות הפעילות החיסונית של התא עצמו.

הדאגה העיקרית הנוצרת משימוש במקרולידים כמונומולטורים לחיסון היא עמידות לחיידקים. החוקרים עובדים כעת על יצירת מקרוליד שאינו אנטיביוטי שישמש רק כמודולטור חיסוני ללא סיכון להתנגדות אנטי מיקרוביאלית.

מִיוּן

על פי המבנה הכימי שלה

בשל המבנה הכימי שלה, בו קיימת טבעת לקטונית מקרוציקלית משותפת לכל המקרולידים, קיימת סיווג השוקל את מספר אטומי הפחמן שנמצאים בזירה האמורה.

14 אטומי פחמן

- אריתרומיצין.

- קלריתרומיצין.

- Telithromycin.

- דיריתרומיצין.

15 אטומי פחמן

- אזיתרומיצין.

16 אטומי פחמן

- ספירמיצין.

- Midecamycin.

על פי מקורו

פרסומים מסוימים מציעים סיווג אחר של מקרולידים בהתבסס על מקורם. המידע אינו מסופק באופן אוניברסאלי, אך הוא בעל ערך:

מקור טבעי

- אריתרומיצין.

- מיוקמיצין.

- ספירמיצין.

- Midecamycin.

מקור סינטטי

- קלריתרומיצין.

- אזיתרומיצין.

- רוקסיתרומיצין.

לפי דורות

סיווג שלישי מארגן את המקרולידים לפי דורות. זה מבוסס על המבנה הכימי והתכונות הפרמקודינמיות והפרמקוקינטיות.

דור ראשון

- אריתרומיצין.

דור שני

- Josamycin.

- ספירמיצין.

- מיוקמיצין.

דור שלישי

- אזיתרומיצין.

- רוקסיתרומיצין.

- קלריתרומיצין.

דור רביעי (קטולידים)

- Telithromycin.

- סתרומיצין.

ישנם מחברים הרואים בקטולידים כקבוצה מלבד אנטיביוטיקה, אם כי המחמירים טוענים כי מדובר בשינוי חשוב של מקרולידים, מכיוון שהוא שומר על אותה טבעת ומנגנון פעולה מקורי.

ההבדל החשוב ביותר בין מקרולידים להורים וקטולידים הוא קשת הפעולה. למקרולידים עד הדור השלישי יש פעילות רבה יותר כנגד חיובי גראם; במקום זאת, קטולידים יעילים נגד שלילי גראם, במיוחד Haemophilus influenzae ו- Moraxella catarrhalis.

תופעות לוואי

לרוב המקרולידים יש אותן תגובות לוואי, שעל אף נדירות יכולות להיות לא נוחות. החשובים שבהם מתוארים להלן:

הפרעות במערכת העיכול

הם יכולים להופיע כבחילה, הקאות או כאבי בטן. זה שכיח יותר עם מתן אריתרומיצין ומיוחס להשפעותיו הפרוקינטיות.

מקרים מסוימים של דלקת הלבלב תוארו לאחר מתן אריתרומיצין ורוקסיתרומיצין, הקשורים להשפעות ספסטיות על הסוגר של אודדי.

סיבוך נדיר אך חמור הוא רעילות כבד, במיוחד כאשר מדובר בקטולידים. מנגנון הפגיעה בכבד אינו מובן היטב, אך הוא שוכך כאשר נשלפת התרופה.

זה תואר אצל נשים הרות או צעירים ומלווה בכאבי בטן, בחילות, הקאות, חום וגוון צהבת של העור והריריות.

רגישות יתר

זה יכול להתבטא במערכות שונות, כגון עור ודם, בצורה של פריחה או חום ואאוזינופיליה. תופעות אלה שוככות כאשר הופסק הטיפול.

לא ידוע בדיוק מדוע הם מתרחשים, אך עלולים להיות מעורבים בהשפעות החיסוניות של מקרולידים.

תופעות לב וכלי דם

הארכת QT היא הסיבוך הרב ביותר המדווח לאחר מתן מקרוליד. תוארו גם מקרים של טכיקרדיה חדרית פולימורפית, אך הם נדירים מאוד.

בשנת 2017 ה- FDA (הגוף הרגולטורי לתרופות בארצות הברית) שמר קטולידים רק למקרים של דלקת ריאות שנרכשה על ידי הקהילה עקב סיבוכים לבביים ותופעות לוואי אחרות שגרמו, והפסיקו להצביע במקרים של סינוסופתיה, דלקת הלוע, או ברונכיטיס מסובך.

למרות שרוב המקרולידים נקבעים דרך הפה, צורות תוך ורידיות קיימות יכולות לגרום לפליבטיס. מומלץ לאט לאט דרך קו היקפי גדול או קו מרכזי, ומדלל מאוד בתמיסת מלח.

אוטוטוקסיות

למרות שזה לא מתרחש באופן שגרתי, מקרים של רעילות באוטוטו עם טינטון ואפילו חירשות תוארו בחולים הצורכים מינונים גבוהים של אריתרומיצין, קלריתרומיצין או אזיתרומיצין. השפעה שלילית זו שכיחה יותר בקרב קשישים וחולים הסובלים מאי ספיקת כבד או כליות.

תופעות לא רצויות אחרות

מתן תרופות אלה בכל דרך שהיא, ובמיוחד דרך הפה, יכול לגרום לטעם רע בפה.

קטולידים נקשרו להפרעות ראייה חולפות. יש להימנע משימוש בה בנשים הרות - מכיוון שפעולתו על העובר אינה ידועה בוודאות - ובמטופלים עם מיאסטניה גרביס.

זהירות היא הכרחית כאשר היא ניתנת בשילוב עם כל תרופה אחרת אשר עוברת חילוף חומרים באמצעות מערכת הציטוכרום P450, איזואנזים 3A4.

זה יכול להעלות את רמות הסרום של digoxin ולהיות בעל השפעה אנטגוניסטית כאשר הוא מנוהל יחד עם כלורמפניקול או לינקינמינים.

הפניות

1. אנציקלופדיה בריטניקה (2017). מקרוליד. התאושש מ: britannica.com
2. קנו, סויצ'ירו ורובין, ברוס (2010). מנגנוני פעולה ויישום קליני של מקרולידים כתרופות נגד חיסון. ביקורות על מיקרוביולוגיה קלינית, 23 (3), 590-615.
3. מזזי, ת; מיני, E; Novelli, A ו- Periti, P (1993). כימיה ואופן הפעולה של מקרולידים. כתב העת לכימותרפיה אנטי-מיקרוביאלית, כרך 31, 1-9.
4. Zhanel, GG et al. (2002). הקטולידים: סקירה ביקורתית. סמים, 62 (12), 1771-1804.
5. ויקיפדיה (המהדורה האחרונה 2018). מקרולידים. התאושש מ: es.wikipedia.org
6. קוסמה, ורוניקה (נ '). מקרולידים. התאושש מ: infecto.edu.uy
7. קובוס-טריגוארוס, נצרת; אטקה, אויר; פיטארט, כריסטינה ווילה, ג'ורדי (2009). מקרולידים וקטולידים. מחלות זיהומיות ומיקרוביולוגיה קלינית, 27, 412-418.