מחלת קנוואן: תסמינים, גורמים, טיפולים - נוירופסיכולוגיה - 2025

מחלת קנבן היא הפרעה גנטית נדירה המתרחשת כיוון שתאי העצב במוח אינם ניזוקים ולא מסוגל לתקשר אחד עם השני . מחלה זו קיימת בכל חברה וקבוצה אתנית, אם כי היא שכיחה הרבה יותר באוכלוסייה היהודית האשכנזית וצאצאיהם, שם נפגעים 1 מכל 6,400-13,000 איש. השכיחות ברחבי העולם אינה ידועה.

מחלה זו נמצאת בקבוצת הלוקודיסטרופיות. קטגוריה זו כוללת את כל ההפרעות הגנטיות בהן נפגעת נדן המיאלין העוטף את האקסונים של תאי העצב ולכן קיימת תקשורת לקויה בין נוירונים.

הצורה הנפוצה ביותר, ובו זמנית, החמורה ביותר של מחלה זו היא ילוד או תינוק. צורה זו של מחלת קנאוון פוגעת בילדים שזה עתה נולדו או בשנות חייהם הראשונות.

ילדים הסובלים ממחלה זו אינם מגלים בעיות בחודשי החיים הראשונים, אך הם מתחילים לפרוח בין 3 ל -5 חודשים. הסימפטומים העיקריים נובעים מהגירעון בהתפתחות, כאשר לילדים יש בעיות מוטוריות המונעות מהם להסתובב, לסובב את הראש או לשבת ללא כל תמיכה.

תסמינים שכיחים נוספים הם חולשת שרירים (היפוטוניה), התפתחות ראש לא תקינה (מקרוצפליה) ועצבנות. במידה פחותה, הם עשויים להתקשות גם באכילה, התקפים ובעיות שינה.

צורה פחות נפוצה נוספת היא מחלת קנוואן המתחילה בילדות האמצעית או בגיל ההתבגרות. ילדים ומתבגרים הסובלים ממחלה זו סובלים מבעיות בהתפתחות שפה ומיומנויות מוטוריות, אך לעיתים קרובות בעיות אלה הן כה קלות, עד שלא מזוהים כתסמינים של מחלת קנאוון.

תוחלת החיים של אנשים עם מחלת קנוואן הטרוגנית מאוד, משתנה להפליא בהתאם למועד הופעת המחלה.

ילדים הסובלים מצורת הילודים או הילודיים בדרך כלל חיים רק כמה שנים, אם כי חלקם מגיעים לגיל ההתבגרות ורק מעטים עד לבגרותם. בעוד שלסובלים מצורת הנעורים יש תוחלת חיים תקינה.

תסמינים

ישנן שתי צורות מובחנות היטב של מחלת קנוואן: הופעת הילודים או הילוד וההופעה בילדות האמצע או בגיל ההתבגרות.

הופעת ילודים או תינוקות

התסמינים של מחלת קאנאוון בילודים או בילדותם הינם ילדים חמורים מאוד, לרוב לא ניתן להבחין בהם עד גיל 3-50 חודשים, וכוללים מקרוצפליה, אובדן שליטה מוטורית בראש וחסרים התפתחותיים. ליקויים התפתחותיים מתגלים יותר ככל שהילד מתבגר.

התסמינים הקשים ביותר הם אלה הקשורים לבעיות מוטוריות, מכיוון שילדים אינם מסוגלים לשבת או לקום ללא תמיכה, הליכה או דיבורים. כאשר הם מתבגרים, היפוטוניה יכולה להוביל לספסטיות.

למרות שיש להם את כל הבעיות המוטוריות הללו, הם יכולים ללמוד לקיים אינטראקציה חברתית, לחייך, להצביע על חפצים …

חלק מהילדים סובלים גם מניתוח אופטי, הגורם לבעיות ראייה, אם כי הם עדיין יכולים לזהות אובייקטים חזותית.

עם התגברות התסמינים הם מחמירים, וגורמים לבעיות שינה, התקפים ובעיות בהאכלה. הילד הופך להיות תלוי לחלוטין, זקוק לעזרה לביצוע כל משימה.

תוחלת החיים של ילדים אלה היא די קצרה, רובם מתים תוך מספר שנים, למרות שחלקם חיים עד גיל ההתבגרות או הבגרות.

ילדות אמצעית או גיל ההתבגרות

מחלת קנוואן שהופיעה בילדות האמצע או בגיל ההתבגרות היא קלה יותר מהקודמת. התסמינים כוללים כמה קשיים בהתפתחות מילולית ומוטורית.

למרות שהם בדרך כלל כה קלים עד שהם לא מזוהים כתסמינים של מחלת קנוואן, מחלה זו מאובחנת בדרך כלל לאחר ביצוע שתן, שכן אחד הסמנים הוא הריכוז הגבוה של חומצה אספרטית N-אצטיל (NAA) , על ראשי תיבות שלה באנגלית) בשתן.

סיבות

מחלה זו נגרמת על ידי מוטציה בגן המכונה ASPA. גן זה הוא השולט באנזים אספרטואצילאז, האחראי על השפלת מולקולות NAA.

המוטציה של הגן ASPA גורמת לאספרטואצילאז להפחית את יעילותו, כך שהוא לא ישבש מספיק מולקולות NAA ויהיה ריכוז גבוה של חומר זה. ככל שמתרחשת מוטציה זו מוקדם יותר, כך יש לה השפעות חמורות יותר.

למרות שתפקודן של מולקולות NAA אינו מובן היטב, נראה כי הם מעורבים בהובלת מולקולות מים דרך נוירונים, וכמובן עודף של חומר זה, מונע את היווצרות המיאלין החדש והורס את החומר הקיים. זה גורם לכך שהקשרים בין נוירונים אינם פועלים כראוי והמוח אינו מסוגל להתפתח כרגיל.

יתרה מזאת, מחלה זו יכולה לעבור בתורשה באופן רצסיבי אוטוזומלי. לכן, אם כל אחד מבני הזוג הנו נשאית של הווריאנט הפתוגני של הגן ASPA והם מחליטים להביא ילד לעולם, סביר להניח שהם:

• הילד חולה במחלה ב 25% מהמקרים.
• הילד נשא ב 50% מהמקרים, אך אין לו בעיות.
• הילד אפילו לא נשא 25%.

חשוב מאוד שאנשים השייכים לאוכלוסייה בסיכון, במקרה זה צאצאי היהודים האשכנזים, יעברו ניתוח גנטי כדי לבדוק אם הם נושאים את הגן ASPA לפני שילדתם.

יַחַס

הטיפול תלוי בצורת המחלה ובסימפטומים אותם מציג כל פרט.

טיפול במחלת קנוואן בילודים או בתינוקות

כיום אין תרופה למחלות קנוואן, ולכן טיפולים זמינים מתמקדים בשיפור איכות חייו של המטופל על ידי תמיכה, הזנה והפרייה ומניעה וטיפול בזיהומים.

מומלץ שילדים יקבלו טיפול פיזיותרפי כדי לשפר את היציבה והמוטוריקה שלהם, בכדי להימנע ולטפל בהתכווצויות ובעיות שרירים, כמו כיבי לחץ. הם יכולים גם להשתתף בתוכניות טיפוליות וחינוכיות לשיפור כישורי התקשורת שלהם.

טיפול בתרופות כולל תרופות אנטי אפילפטיות (AEDs) אם הילד סובל מהתקפים, אצטזולמיד (שם ^המותג Diamox ^® ) להפחתת לחץ תוך גולגולתי, וזריקות בוטולינום טוקסין (בוטוקס ^® ) לטיפול בספסטיות אם קיימות.

יש לבצע מעקב כל 6 חודשים בכדי לבדוק באיזה מצב הילד נמצא ואיך הוא מתפתח.

טיפול במחלת קנוואן בילדות האמצע או בגיל ההתבגרות

אנשים הסובלים מצורה זו של המחלה חווים תסמינים קלים בהרבה, כך שלרוב הם זקוקים לטיפול כדי לשפר את שפתם או את תכניות החינוך המיוחד שלהם. הם לא זקוקים לתרופות.

מומלץ לבצע מעקב שנתי אחר מצבו של הילד.

טיפולים חדשים לטיפול

יעילותן של טיפולים אחרים נחקרת כיום הן בבני אדם והן במודלים של בעלי חיים.

לימודי אנוש

- וקטור לא ויראלי

יעילות ההשתלה הגנטית למוחם של ילדים עם מחלת קנוון נבדקת תוך שימוש בווקטור לא נגיפי.

התוצאות הראשונות מראות כי סוג זה של השתלה נסבל היטב על ידי ילדים וגורם לשינויים ביוכימיים, רדיולוגיים ומטבוליים, אך אין זה מועיל לריפוי המחלה, ולכן עדיין מבוצעות בדיקות (Leone et al 2000, Janson et עד 2002).

וקטור VAAV2

מקפי ואח '. (2006) עורכים מחקר בו הושתל גן ASPA הבריא למקומות שונים בגוף הילדים, תוך שימוש ב AAV2 כווקטור. באחד הבדיקות בהן השתתפו 10 ילדים מתנדבים. אצל 3 מהם ההשתלה עבדה ונטרלה את הנוגדנים שלהם, אך אף אחד מהילדים לא השתפר.

- ליתיום ציטראט

ליתיום ציטראט יכול להפחית את רמת ריכוז ה- NAA במוח, וזו הסיבה שאסדי ואח '. (2010) החליטו לערוך ניסוי בו הם העבירו ליתיום ציטראט לשישה אנשים עם מחלת קנוואן במשך 60 יום.

רמות ריכוז NAA נמצאו בגנגליה הבסיסית ובחומר הלבן של האונה הקדמית, אם כי לא נמצאו שיפורים קליניים.

- גליצרול טריאצטט

המחסור באנזימים של אספרטואצילאז מוביל לרמות נמוכות של אצטט במוח, ולכן מחוואראו וצוותו (2009) החליטו לתת גליצרול טריאצטט לשני חולים במחלת קנוואל כדי להעלות את רמות האצטט שלהם ולראות אם זה עלה גם רמות אספרטואצילאז.

החולים נסבלו היטב על ידי החולים, אף כי לא נמצאו שיפורים קליניים. בימים אלה הם עורכים ניסויים המנהלים כמות גדולה יותר של גליצרול טריאצטט.

לימודי בעלי חיים

אחת הדרכים ליצור מודלים של בעלי חיים המייצגים מחלה היא ליצור בעלי חיים דפוקים. בעלי חיים אלה, לרוב עכברים, משונים גנטית בכדי להסיר או לשנות את הגן שמשתנה במחלה. במקרה זה הגן שהשתנה הוא הגן ASPA.

מודלים של בעלי חיים משמשים להבנת טוב יותר את המחלה, לחקר מתאם ביולוגי שלה ולאימות יעילותם של טיפולים חדשים.

מטלון ואח '. (2003) השתמשו בעכברי נוקאאוט כדי לבדוק את יעילות הטיפול בגנים עם AAV2 כווקטור. הם גילו שהתרחשו שיפורים בנדות המיאלין, אך רק בחלקים מסוימים ולא במוח כולו.

הצוות של סורנדרן בשיתוף עם חברת Genzyme (2004) בדק טיפול להשתלת תאי גזע. הם גילו שיוצרו אוליגנדנדרוציטים חדשים, אך לא די בכדי לשחזר את כל נדן המיאלין.

צוות אחר בדק טיפול שהורכב מההחלפה של אנזימי אספרתואציקלאז לא תקינים בחדשים שהוחדרו לצפק בעכברי הנוקאאוט.

התוצאות לטווח הקצר הראו שהאנזימים הצליחו לעבור את מחסום הדם-מוח (להגיע למטרתם) והצליחו להוריד באופן משמעותי את רמות ה- NAA במוח. למרות שהתוצאות הללו מבטיחות, יש צורך במחקר אורך כדי לאמת את ההשפעות לטווח הארוך (Zano et al., 2011).

אִבחוּן

הסימנים הראשונים המזהירים את הרופאים שמשהו לא בסדר הם פיזיים, במיוחד היפוטוניה ומקרוצפאליה.

בדרך כלל, אם נצפים סימנים אלה, בדרך כלל נערך ילד במחקר עצבי לבדיקת סימנים של לויקודיסטרופיה, כמו צפיפות נמוכה יותר של חומר לבן. ראוי לציין שבדיקה זו פחות יעילה אצל ילדים עם מחלת קנוואן המתחילה בילדות האמצעית או בגיל ההתבגרות.

לאחר שנמצא כי הילד סובל מלוקודיסטרופיה, נעשות בדיקות ספציפיות יותר כדי לשלול מחלות אחרות, וכוללות:

• בדוק רמות NAA עם:
  • בדיקת שתן.
  • ניתוח נוזל השפיר (אם הילד עדיין לא נולד).
• בדוק את הפעילות של אנזימי אסיקלט אספרטט על ידי:
  • תרבויות של תאי עור לבדיקת רמות פיברובלסט (אם כי בדיקה זו אינה אמינה).
  • רמות אנזים זה בתאי דם לבנים וטסיות דם.
  • מי שפיר (תא עוברי) אם הילד עדיין לא נולד.

השלב האחרון לאישור המחלה יהיה ביצוע מחקר גנטי כדלקמן:

1. נבדק האם קיימים חלק מהווריאנטים הפתוגניים של הגן ASPA (הידועים ביותר הם p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter ו- p.Ala305Glu).
2. אם רק אחת מהגרסאות הללו קיימת או שלא קיימת אף אחת מהן, מבצע ניתוח רצף.
3. אם רק וריאנט אחד או אף אחד לא נמצא בניתוח הרצף, ניתוח שכפול ומחיקה מתבצע.

הפניות

1. אסדי M, ג'נסון C, וואנג די ג'יי, גולדפרב או, סורי נ ', בילאניוק ל, לאונה פ. ליתיום ציטראט מפחית מוגזם של אסתרט N- אצטיל תוך מוחי במחלת קנוואן. יור ג'יי פאדיאטר נוירול. 2010; 14: 354–9.
2. ג'נסון סי, מקפי S, בילאניוק ל, האסלגרוב ג'יי, טסטאיוטי מ ', פריי א', וואנג די ג'יי, שרה ד ', הרה פ, רופין ג'יי, סאסלו אי, גולדפרב או, גולדברג ז', לריג'אני ג'י, שראר וו, ליוטרמן ל ', מחנה א' , קולודני אי, סמולסקי ג'יי, לאונה פ.
3. מטלון, ר., ומיכלס-מטלון, ק '(2011). מחלת קנוואן. ב- R. Pagon, M. Adam & H. Ardinger, GeneReviews (עמ 'אינטרנט). סיאטל: אוניברסיטת וושינגטון.
4. המכון הלאומי לבריאות, NIH. (21 ביוני 2016). מחלת קנוואן. הושג מהפניה לגנטיקה בבית.
5. זאנו S, מאליק R, Szucs S, מטלון R, ויולה RE. שינוי האספרטואצילאז לשימוש פוטנציאלי בטיפול בתחליפי אנזים לטיפול במחלת קנוואן. מול ג'נה מטאב. 2011; 102: 176–80.