קטוגנזה: סוגי גוף, סינתזה והשפלות - ביולוגיה - 2025

Ketogenesis הוא התהליך שבו acetoacetate, β-hydroxybutyrate ו אצטון מתקבל, אשר יחד נקראים גופי קטון. מנגנון מורכב ומוסדר דק זה מתרחש במיטוכונדריה, מהסבול של חומצות שומן.

השגת גופי קטון מתרחשת כאשר הגוף נתון לתקופות מתענות של צום. למרות שמטבוליטים אלה מסונתזים לרוב בתאי כבד, הם נמצאים כמקור אנרגיה חשוב ברקמות שונות, כמו שרירי שלד וברקמות לב ומוח.

מקור: Sav vas

Β-הידרוקבוטיראט ואצטואצטט הם מטבוליטים המשמשים כמצעים בשריר הלב ובקליפת המוח של הכליה. במוח, גופי קטון הופכים למקורות אנרגיה חשובים כאשר הגוף מרוקן את מאגר הגלוקוז שלו.

מאפיינים כלליים

קטוגנזה נחשבת לתפקוד פיזיולוגי חשוב מאוד או כמסלול מטבולי. באופן כללי, מנגנון זה מתרחש בכבד, למרות שהוכח כי ניתן לבצע אותו ברקמות אחרות המסוגלות לחלוף חומצות שומן.

היווצרות גופי קטון היא הנגזרת המטבולית העיקרית של אצטיל-CoA. מטבוליט זה מתקבל ממסלול חילוף החומרים המכונה חמצון β, שהוא השפלה של חומצות שומן.

זמינות הגלוקוזה ברקמות בהן מתרחשת חמצון ß קובעת את גורלו המטבולי של אצטיל-CoA. במצבים מסוימים, חומצות השומן המחומצנות מופנות כמעט לחלוטין לסינתזה של גופי קטון.

סוגים ותכונות של גופי קטון

גוף הקטון העיקרי הוא אקיטואצטט או חומצה אצטתית, אשר מסונתזת ברובו בתאי כבד. המולקולות האחרות המרכיבות גופי קטון מקורן באצטט-אצטט.

הפחתת החומצה האצטואתית מולידה D-β-hydroxybutyrate, גוף הקטון השני. אצטון הוא תרכובת שקשה להתפרק והיא מיוצרת על ידי תגובת דיקרבוקסילציה ספונטנית של אצטואצטט (כך שהיא אינה מצריכה התערבות של שום אנזים), כאשר היא קיימת בריכוזים גבוהים בדם.

ייעודם של גופי קטון הוענק על ידי אמנה, שכן בקפדנות של- ß-hydroxybutyrate אין פונקציה קטון. שלוש המולקולות הללו מסיסות במים, מה שמאפשר את הובלתן בדם. תפקידה העיקרי הוא לספק אנרגיה לרקמות מסוימות כמו שלד ושריר לב.

האנזימים המעורבים ביצירת גופי קטון נמצאים בעיקר בתאי כבד וכליות, מה שמסביר מדוע שני המיקומים הללו הם היצרנים העיקריים של מטבוליטים אלה. הסינתזה שלה מתרחשת אך ורק אך ורק במטריקס המיטוכונדריאלי של התאים.

ברגע שהמולקולות הללו מסונתזות, הם עוברים לזרם הדם, עוברים לרקמות הדורשות אותן, שם הן מושפלות לאצטיל-CoA.

סינתזה של גופי קטון

תנאים לקטוגנזה

גורלו המטבולי של אצטיל-CoA מחמצון β תלוי בדרישות המטבוליות של הגוף. זה מתחמצן ל- CO ₂ ו- H ₂ O דרך מחזור חומצות לימון או סינתזה של חומצות שומן, אם חילוף החומרים של ליפידים ופחמימות יציב בגוף.

כאשר הגוף זקוק להיווצרות פחמימות, אוקסלואצטט משמש לייצור גלוקוז (גלוקונאוגנזה) במקום להתחיל את מחזור חומצות הלימון. זה מתרחש, כאמור, כאשר לגוף אין יכולת מסוימת להשיג גלוקוז, במקרים כמו צום ממושך או נוכחות של סוכרת.

בשל כך, האצטיל-CoA הנובע מחמצון חומצות שומן משמש לייצור גופי קטון.

מַנגָנוֹן

תהליך הקטוגנזה מתחיל מתוצרי חמצון β: אצטצטיל-קוא או אצטיל-קוא. כאשר המצע הוא אצטיל-CoA, השלב הראשון מורכב מהתעבות של שתי מולקולות, תגובה המנותזת על ידי אצטיל-CoA טרנספרז, לייצור אצטצטיל-CoA.

Acetacetyl-CoA מעובה באצטיל-CoA השלישי באמצעות פעולה של HMG-CoA synthase, לייצור HMG-CoA (β-hydroxy-ß-methylglutaryl-CoA). HMG-CoA מושפל לאצטט-אצטט ואצטיל-CoA על ידי פעולת HMG-CoA lyase. בדרך זו מתקבל גוף הקטון הראשון.

Acetoacetate מצטמצם ל- β-hydroxybutyrate על ידי התערבות β-hydroxybutyrate dehydrogenase. תגובה זו תלויה ב- NADH.

גוף הקטון העיקרי של acetoacetate הוא חומצה β-keto, שעוברת decarboxylation לא אנזימטי. תהליך זה הוא פשוט ומייצר אצטון ו- CO _2.

סדרת התגובות הזו מולידה אפוא גופי קטון. אלה המיסים במים ניתנים להובלה בקלות בזרם הדם, ללא צורך בעיגון למבנה אלבומין, כמו במקרה של חומצות שומן שאינן מסיסות במדיום מימי.

Β חמצון וקטוגנזה קשורים זה לזה

מטבוליזם של חומצות שומניות מייצר את המצעים לקטוגנזה, כך ששני המסלולים הללו קשורים לתפקוד.

Acetoacetyl-CoA הוא מעכב את חילוף החומרים של חומצות השומן, מכיוון שהוא מפסיק את הפעילות של acyl-CoA dehydrogenase, שהוא האנזים הראשון לחמצון ה- ß. יתרה מזאת, היא גם מפעילה עכבה על אצטיל-קוא-טרנספרזה וסינתזה HMG-CoA.

האנזים HMG-CoA synthase, הכפוף ל- CPT-I (אנזים המעורב בייצור האציל קרניטין בחמצון β), ממלא תפקיד רגולטורי חשוב ביצירת חומצות שומן.

ויסות חמצון ß והשפעתו על קטוגנזה

הזנת האורגניזמים מווסתת קבוצה מורכבת של אותות הורמונליים. הפחמימות, חומצות האמינו והליפידים הנצרכות בתזונה מופקדות בצורה של טריאציל-גליצרולים ברקמת השומן. האינסולין, הורמון אנאבולי, מעורב בסינתזה של ליפידים והיווצרות של טריאציל-גליצרים.

ברמה המיטוכונדרית, חמצון β נשלט על ידי כניסה והשתתפות של כמה מצעים במיטוכונדריה. האנזים CPT I מסנתז Acyl Carnitine מ- Acyl CoA Co.

כאשר ניזון לגוף, אצטיל-CoA קרבוקסילאז מופעל וציטראט מעלה את רמות ה- CPT I, בעוד הזרחן שלו (התגובה התלויה ב- AMP מחזורי) פוחת.

זה גורם להצטברות של Coon מלוניל, המעורר את הסינתזה של חומצות שומן וחוסם את חמצון שלהם, ומונע יצירת מחזור סרק.

במקרה של צום, הפעילות של הקרבוקסילאז היא נמוכה מאוד מכיוון שרמות האנזים CPT I הופחתו והוא גם זרחתי, הפעל וקידום חמצון ליפידים, אשר יאפשרו בהמשך היווצרות גופי קטון דרך אצטיל-CoA.

הַשׁפָּלָה

גופי קטון מתפזרים מהתאים שבהם סונתזה ומועברים לרקמות היקפיות על ידי זרם הדם. ברקמות אלה הם יכולים להתחמצן דרך מחזור החומצה הטריקארבוקסילית.

ברקמות היקפיות חמצן-הידרוקסי-בוטיראט מתחמצן לאצטט-אצטט. לאחר מכן, האצטט-אצטט מופעל על ידי פעולת האנזים 3-ketoacyl-CoA טרנספרז.

Succinyl-CoA פועל כתורם CoA על ידי המרת עצמו לסוקסינציה. הפעלה של acetoacetate מתרחשת כדי למנוע ממרה של succinyl-CoA להמרה לסוקסינציה במחזור חומצות לימון, כאשר הסינתזה של GTP משולבת על ידי פעולת הסינתז של succinyl-CoA.

Acetoacetyl-CoA המתקבל עובר התמוטטות תיאוליטית, ומייצר שתי מולקולות אצטיל-CoA המשולבות במחזור החומצה הטריקארבוקסילית, הידועה יותר בשם מחזור קרבס.

בתאי כבד חסר טרנסאז 3-ketoacyl-CoA, ומונע את הפעלת מטבוליט זה בתאים אלה. בדרך זו מובטח כי גופי הקטון אינם מתחמצנים בתאים שבהם הופקו, אלא שניתן להעביר אותם לרקמות בהן נדרשת פעילותם.

הרלוונטיות הרפואית של גופי קטון

בגוף האדם, ריכוזים גבוהים של גופי קטון בדם יכולים לגרום לתנאים מיוחדים הנקראים אסידוזיס וקטונמיה.

ייצור המטבוליטים הללו תואם את הקטבוליזם של חומצות שומן ופחמימות. אחד הגורמים השכיחים ביותר למצב קטוגני פתולוגי הוא הריכוז הגבוה של שברי דיקרבונט אצטי שלא מופרדים על ידי מסלול חמצון החומצה הטריקארבוקסילית.

כתוצאה מכך יש עלייה ברמות גופי הקטון בדם מעל 2 עד 4 מ"ג / 100 נ"ג ונוכחותם בשתן. זה גורם להפרעה בחילוף החומרים הביניים של מטבוליטים אלה.

פגמים מסוימים בגורמים עצביים יותרת-המוח המווסתים את השפלה וסינתזה של גופי קטון, יחד עם הפרעות במטבוליזם של פחמימנים, הם הגורם למצב של היפר-קטונמיה.

סוכרת וצבירת גופי קטון

סוכרת (סוג 1) היא מחלה אנדוקרינית הגורמת לייצור מוגבר של גופי קטון. ייצור אינסולין לקוי משבית את הובלת הגלוקוז לשרירים, כבד ורקמת שומן ובכך מצטבר בדם.

תאים בהיעדר גלוקוז מתחילים בתהליך הגלוקונאוגנזה ובפירוק שומן וחלבון כדי להחזיר את חילוף החומרים שלהם. כתוצאה מכך, ריכוזי האוקסאלואצטט יורדים וחמצון השומנים עולה.

לאחר מכן מתרחש הצטברות של אצטיל-CoA, אשר בהיעדר אוקסלאצטט אינו יכול ללכת במסלול חומצת לימון, ובכך גורם לייצור גבוה של גופי קטון, האופייניים למחלה זו.

הצטברות האצטון מתגלה על ידי נוכחותו בשתן ונשימתם של אנשים הסובלים ממצב זה, והיא למעשה אחד התסמינים המצביעים על ביטוי מחלה זו.

הפניות

1. Blázquez Ortiz, C. (2004). קטוגנזה באסטרוציטים: אפיון, ויסות ותפקיד ציטוטריטיבי אפשרי (עבודת דוקטורט, אוניברסיטת Complutense במדריד, שירות הפרסומים).
2. Devlin, TM (1992). ספר לימוד לביוכימיה: עם מתאם קליני.
3. גארט, RH, & Grisham, CM (2008). בִּיוֹכִימִיָה. תומסון ברוקס / קול.
4. מקגארי, ג'יי.די, מנרטס, רופא כללי, ופוסטר, DW (1977). תפקיד אפשרי עבור malonyl-CoA בוויסות חמצון חומצות שומן בכבד וקטוגנזה. כתב העת לחקירה קלינית, 60 (1), 265-270.
5. Melo, V., Ruiz, VM, & Cuamatzi, O. (2007). ביוכימיה של תהליכים מטבוליים. Reverte.
6. נלסון, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). עקרונות הלינגר של הביוכימיה. מקמילן.
7. פרטירה, א.ג., גוטיירז, קורות חיים ואחרים, CM (2000). יסודות הביוכימיה המטבולית. טבר עורך.
8. Voet, D., & Voet, JG (2006). בִּיוֹכִימִיָה. פנמריקנית רפואית אד.