בנזודיאזפינים: מנגנון פעולה, שימושים ואפקטים - נוירופסיכולוגיה - 2025

בנזודיאזפינים הם תרופות פסיכיאטריות אשר פועלות ישירות על מערכת העצבים המרכזית. על ידי פעולה על אזורי המוח הם מייצרים השפעות הרגעה, מהפנטות, חרדות ונוגדות פרכוסים.

בנזודיצפינים משמשים ברפואה כטיפול בהפרעות חרדה, נדודי שינה וכמה מצבים רגישים. באופן דומה ניתן לשלב אותם בהתערבות של פתולוגיות כמו אפילפסיה, נסיגת אלכוהול והתכווצויות שרירים.

נכון לעכשיו, תרופות אלה נחשבות ליעילות ביותר לטיפול בהפרעות חרדה, בגלל התוצאות הטובות שהם מציגים ותופעות הלוואי המעטות שהם גורמים.

בתחום המסחרי ניתן למצוא תרופות מרובות בנזודיאפין, רובן בדרך כלל מתאפיינות בלם או בפם המסתיים. הידועים ביותר הם alprazolam, diazempam, flurazepam ו- lorazepam.

מנגנוני הפעולה של בנזודיאזפינים

מנגנוני פעולה מתייחסים לשיטה בה בנזודיאזפינים פועלים כאשר הם מגיעים למוח ומצליחים לבצע שינויים בתפקוד הפסיכולוגי.

בנזודיאזפינים פועלים ישירות על מוליך עצבי מעכב במוח המכונה חומצה גמאית אנמו בוטירית (GABA), נקשר לקולטנים ספציפיים למועבר עצבי זה ומשמש כאגוניסט GABA.

משמעות הדבר היא שכאשר הבנזודיאזפינים מגיעים לאזורי המוח, הם מגדילים את פעילות ה- GABA, ולכן מגדילים את הפוטנציאלים המעכבים הפוסט-סינפטיים.

היתרון העיקרי של בנזודיאזפינים הוא שכאשר הם פועלים על GABA, הם מגדילים את תדירות הפתיחה של תעלת הכלור. לפיכך, תרופות אלה אינן מסוגלות לספק הפעלה רבה יותר ממה שהג'אבא בלבד הייתה יכולה להשיג, ולכן הסיכונים לצריכתם נמוכים.

קולטני GABA

קולטני GABA משמשים כמטרות תרופות לתרכובות שונות לשימוש קליני. זה מורכב מקולטן של תעלות יון הנוצרות באמצעות שילובי חלבונים.

באופן דומה, מרבית הקולטנים ל- GABA מורכבים מחמש יחידות משנה: יחידת משנה 1, 2 יחידות, 3 יחידות, 4 יחידות ו -5 יחידות.

במובן זה, הורכבו תרופות שונות של בנזודיאזפינים הפועלות על יחידות המשנה השונות של קולטני ה- GABA.

מחקרים עדכניים הראו כי ליתר דיוק, בנזודיאזפינים הפועלים על יחידות המשנה a1 הם בעלי פעילות חרדתית, ואילו לאלו הפועלים על יחידות היחידה a3 או a5 יש השפעות הרגעה.

לסיכום, בנזודיאזפינים מבצעים את השפעותיהם על ידי הגברת הפעילות של GABA, מוליך עצבי במוח האחראי על עיכוב תפקוד המוח.

הפרעות רבות של חרדה או תסיסה מגיבות לירידה בתפקוד החומרים הללו. במקרים אלה השימוש בבנזודיאזפינים מועיל מאוד מכיוון שהוא מאפשר לשחזר את תפקוד המוח.

מאפיינים פרמקוקינטיים

מבנה כימי מרכזי של מערכת הטבעת בנזודיאזפין.

המאפיינים הפרמקוקינטיים מתייחסים לשיטה בה בנזודיאזפינים מגיעים לאזורי המוח בעת הצריכה.

תהליך זה תלוי בעיקר במאפייני טבעות התרופות (מבנהן) הקובעות את מידת המיסוי של השומנים והמטבוליזם של התרופה.

ניתן להבחין בין שלושה פרוצדורות עיקריות בפרמקוקינטיקה של בנזודיאזפינים: ספיגה, תפוצה ומטבוליזם.

קְלִיטָה

בנזודיאזפינים נלקחים דרך הפה. מדובר בחומרים הנספגים בדרך כלל טוב מאוד ובקלות מסוימת.

קצב הספיגה תלוי במיסות השומן של התרופה. במקרה של בנזודיאזפינים זה בדרך כלל לוקח בין 30 ל -240 דקות.

לפיכך, ספיגת התרופות הללו, על אף היותה מספקת, יכולה להיות איטית במקצת ולא סדירה. מסיבה זו, במקרי חירום כמו פרכוסים או התקפי חרדה, לרוב מומלץ לבצע מתן תוך ורידי, המאפשר ספיגה מהירה בהרבה.

חילוף חומרים

בנזודיאזפינים עוברים מטבוליזם ברמת הכבד המיקרוזומלית, באמצעות תהליכי חמצון, דיקילציה והיארוקסילציה. מנגנון זה מאפשר לחומר להיכנס לזרם הדם של האדם ולהסתובב בדם לאזורי המוח.

חלקיקי החומרים שאינם עוברים לדם מצומדים בחומצה גלוקורונית או סולפט ומונעים לבסוף על ידי הכליה.

בשביל מה הם מיועדים? יישומים

נכון לעכשיו, לבנזודיאזפינים יש שימושים טיפוליים מרובים. תרופות אלה כוללות מספר רב של מולקולות החולקות תכונות מסוימות ומאפשרות להתערב בהפרעות מוח שונות.

יש לציין כי לא לכל תרופות הבנזודיאזפין יש אותם מאפיינים בדיוק. ולכן אין להם את אותם יתרונות לכל השימושים הטיפוליים.

לדוגמא, לקלונזאפאם פרופיל יעיל מאוד כחרדה לטיפול בחרדה ובהפרעות חרדה כלליות והתקפים.

במקרה שלו, העובדה שתכונותיו המהפנטות, מרגיעות השרירים ותפקוד האמנזיה נמוכים, הופכת אותו לאופציה טיפולית טובה להפרעות אלה אך פחות מעידה על התערבות פתולוגיות אחרות.

במובן זה, האינדיקציות הטיפוליות העיקריות לבנזודיאזפינים והתרופות המצוינות ביותר לכל מצב הן:

נוגדי פרכוסים

בנזודיאזפינים הם נוגדי פרכוסים רבי עוצמה שיכולים להציל את חייו של אדם תוך כדי ניהול אפילפטיקוס סטטוס.

במקרים אלה התרופות היעילות ביותר הן דיאזפאם ולורזפאם, וזו יעילה יחסית על פי מטה-אנליזה של 11 מחקרים קליניים שפורסמו לאחרונה. עם זאת, ל- diazepam משך הפעולה הארוך בהרבה מאשר לורזפאם.

למרות שתרופות אלו מועילות להתערבות במחלות כמו אפילפסיה, תופעות לוואי כמו סובלנות או נמנום הופכות אותם לא לתרופות שנבחרו לראשונה לטיפול במצבים אלה בטווח הארוך.

כיום מסיקים כי בנזודיאזפינים הם תרופות שימושיות מאוד לטיפול בתסמיני התקפים ספציפיים. אך לא לשמש ככלי טיפולי ארוך טווח.

חרדות

בעיות חרדה הן ככל הנראה התנאים שבהם הוכח כי בנזודיאזפינים הם היעילים ביותר. לתרופות אלה יש תכונות חרדות-דלקתיות וניתן להשתמש בהן לניהול זמני של חרדה קשה.

בנזודיאזפינים לטיפול בחרדה נצרכים בדרך כלל דרך הפה, אם כי ניתן להעניק אותם דרך הווריד במקרים של התקף חרדה, מכיוון שבדרך זו מצטמצם זמן הפעולה של התרופה.

הפוטנציאל החרדתי הגבוה של בנזודיאזפינים הניע אותם להיחשב כיום כתרופות העיקריות לטיפול בהפרעות חרדה.

באופן ספציפי, alprazolam, bromazepam, chlordiazepoxide, clonazepam, clorazepate, diazepam, lorazepam, medazepam, nordazepam, oxazepam ו prazepam הם היעילים ביותר ומשומשים.

עם זאת, לתרופות אלה מגבלות זהות לזו של בנזודיאזפינים למטרות נוגדות פרכוסים

הסיכון שיש בנזודיאזפינים לייצר סובלנות ותלות אצל הצרכן הוא גבוה, וזו הסיבה שמומלץ להגביל את השימוש בהם לפרקי זמן קצרים (בין שבועיים לארבעה שבועות).

נדודי שינה

בנזודיאזפינים עשויים להיות גם כלים טיפוליים מתאימים לטיפול בנדודי שינה.

השימוש בו מומלץ לפרקי זמן מוגבלים בגלל הסיכונים ליצירת התמכרות ותלות. במובן זה, השימוש לסירוגין בבנזודיאזפינים מועיל במיוחד לטיפול בנדודי שינה.

תרופות אלו משפרות בעיות הקשורות לשינה על ידי קיצור הזמן שלוקח להירדם, הארכת זמן השינה והפחתת הערות.

עם זאת, צריכתו בדרך כלל מחמירה את איכות השינה, מגבירה את השינה הקלה וירידה בשינה עמוקה.

לפיכך, למרות יעילותם, השימוש בבנזודיאזפינים לטיפול בבעיות הקשורות לשינה צריך להיעשות במתינות וערנות.

באופן כללי, השימוש בו מומלץ בשינויים רציניים ובאמצעות בקרה רפואית ממצה בכדי להימנע מההשפעות השליליות שהצריכה של התרופה הפסיכוטרופית יכולה לייצר.

השתמש לפני הניתוח

בנזודיאזפינים הם אחת התרופות הנפוצות ביותר להפגת תסמינים או תחושות חרדות בקרב נבדקים שנמצאים ברגעים הקודמים של הליך כירורגי.

לרוב הם מנוהלים שעתיים-שלוש לפני הניתוח, עובדה המאפשרת להקל על תסמיני חרדה ולייצר השפעות מי שפיות, המסייעות לשכוח את אי הנוחות לפני הניתוח.

בנזודיאזפינים משמשים גם במקרים של פוביה דנטלית ובניתוחים לרפואת עיניים.

טיפול נמרץ

בנזודיאזפינים הם תרופות המשמשות רבות לטיפול בחולים שנמצאים ביחידות לטיפול נמרץ.

במיוחד בנבדקים המקבלים הנשמה מלאכותית, חולים עם כאבים מאוד גבוהים או אנשים עם תחושות חרדה ואי נוחות גבוהה, מתן בנזודיאזפינים מאפשר להקל ולהרגיע את מצבם.

עם זאת, יש לנקוט בזהירות בשימוש בהם מכיוון שבמקרים מסוימים בנזודיאזפינים יכולים לגרום לדיכאון נשימתי.

תלות באלכוהול

נראה כי בנזודיאזפינים הם תרופות בטוחות ויעילות לטיפול בתסמיני אלכוהול.

באופן ספציפי, השימוש הנפוץ ביותר הוא דיאזפאם וכלוריאדפוקסיד, תרופות הפועלות לאורך זמן, ולוראזפאם ואוקסאזפאם, תרופות הפועלות ביניים.

דיאאזפאם וכלורידאז-פוקסיד הופכים את תסמיני הגמילה פחות חמורים ובכך מקלים על תהליך הגמילה.

אוקאזפאם הוא מצידו הנפוץ ביותר בבנזודיאזפין בטיפול בתסמונות גמילה קשה ובחולים המטבוליזם של תרופות בקושי רב יותר, כמו קשישים או חולים בשחמת הכבד.

הפרעות בשרירים

צריכת בנזודיאזפינים גורמת להרפיית שרירים גבוהה ומהווים תרופות שימושיות לבקרת עוויתות. התרופות הנפוצות ביותר למטרות אלה הן בקלופן וטיזנידין.

עם זאת, יש לזכור כי שימוש ממושך בתרופות אלה יכול לגרום למטופל לפתח סובלנות להשפעותיו המרגיעות.

מַניָה

פרקים מאניים של הפרעות דו קוטביות מטופלים לרוב באמצעות מייצבי מצב רוח. עם זאת, במקרים מסוימים, מתן בנזודיאזפינים עשוי להיות מספיק לניהול קצר טווח של תסמינים מסוימים.

בנזודיאזפינים כמו קלונאזפאם או לורזפאם מאפשרים להרגיע את הרופא במהירות ולהרגיע את הרוחות, ולהקטין כמה ביטויים של מאניה כמו התרגשות או עצבנות.

התוויות נגד

למרות שההשפעות הטיפוליות של בנזודיאזפינים מספקות לטיפול בהפרעות מרובות, יש לתרופות אלה גם מספר התוויות נגד. באופן כללי, השימוש בתרופות אלה אינו מומלץ ב:

1. חולים עם גלאוקומה סגירת זווית, מכיוון שההשפעה האנטיכולינרגית האפשרית של בנזודיאזפינים יכולה להחמיר את המחלה.
2. במקרים של היפוטוניה שרירית או מיאסטניה, כתוצאה מההשפעה המרגיעה של השרירים החלקים הנגרמים על ידי בנזודיאזפינים.
3. בנבדקים עם אי ספיקת נשימה קשה ודום נשימה בשינה.
4. בחולים עם אי ספיקת כבד ככל שהסיכון לאנצפלופתיה מוגבר.
5. במקרים של שיכרון חריף מאלכוהול, תרדמת או סינקופ, כתוצאה מההשפעה הדיכאונית המיוצרת על מערכת העצבים המרכזית.

השפעות ותגובות לוואי

צריכת תרופות בנזודיאזפין עלולה לגרום לתופעות שליליות אצל הנבדקים הצורכים אותה.

הפרופיל הרעיל של תרופות הבנזודיאזפין השונות דומה מאוד, אם כי במקרים מסוימים תדירות וחומרת הסימפטומים עשויים להשתנות.

ברוב המקרים, תופעות לוואי מתרחשות כתוצאה מהארכת הפעולה הפרמקולוגית של התרופות, עובדה המשפיעה על תפקוד מערכת העצבים המרכזית.

מחקרים שונים מצביעים על כך שכמחצית מהמטופלים מציגים, במידה רבה יותר או פחות, תחושות של נמנום ברגעי הטיפול הראשונים.

כמו כן, תופעות לוואי אחרות שעלולות להופיע הן:

1. הַרגָעָה.
2. סחרחורות, בחילות והקאות
3. שלשול או עצירות
4. דיכאון ומצבי רוח משתנים.
5. שינויים בחשק המיני
6. אִי הִתמַצְאוּת.
7. דיסרטריה ורעד.
8. הפרעות בשתן.
9. הפטיטים, צהבת, דרמטיטיס, אורטיקריה וסיגריה.
10. הפרעות דם.
11. הפרעות ראייה ושמיעה.
12. תיאום מוטורי עם סכנת נפילה.
13. אמנזיה אנטרוגרדית וקשיי ריכוז.

הפניות

1. Bradwejn J. 1993. בנזודיאזפינים לטיפול בהפרעת פאניקה והפרעת חרדה כללית: סוגיות קליניות והכוונות עתידיות. Can J פסיכיאטריה 38 (Suppl 4): S109_113.
2. צ'ארני DS, וודס SW. 1989. טיפול בבנזודיאזפין בהפרעת פאניקה: השוואה בין אלפרזולם ולורזפאם. J Clin פסיכיאטריה 50: 418_423.
3. Furukawa TA, Streiner DL, Young LT. 2002. נוגד דיכאון ובנזודיאזפין לדיכאון מוחי (Cochrane Review). מסד הנתונים של Cochrane Syst Rev CD001026.
4. Lader M, Morton S. 1991. בעיות בנזודיאזפינים. מכור לבר. ג'י 86: 823_828.
5. Laegreid L, Olegard R, Conradi N, Hagberg G, Wahlstrom J, Abrahamsson L. 1990. מומים מולדים וצריכה אימהית של בנזודיאזפינים: מחקר לבדיקת מקרה. Dev Med Child Neurol 32: 432_441.
6. ליווינגסטון מ.ג. 1994. תלות בנזודיאזפין. Br J Hosp Med 51: 281_286.
7. נלסון ג'יי, Chouinard G. 1999. הנחיות לשימוש קליני בבנזודיאזפינים: פרמקוקינטיקה, תלות, ריבאונד ונסיגה. Can Soc Clin Pharmacol 6: 69_83.