אמינוגליקוזידים: סיווג, השפעות, אינדיקציות, התוויות נגד - תרופה - 2025

אמינוגליקוזידים הם קבוצה של אנטיביוטיקה חולקת את אותה מאפיינים כימיים תרופתיים. יש להם השפעה חיידקית כנגד חיידקים גראם שליליים אירוביים (חיידקים שמכתים ורודים בהירים ולא כחולים כהים או סגולים עם כתם גראם).

האמינוגליקוזיד הראשון שהתגלה היה סטרפטומיצין בשנת 1943. מאוחר יותר הופיעו טוברמיצין וגנטמיצין כאנטיביוטיקה יעילה נגד גרם. בשנות השבעים (1970) פותחו אמינוגליקוזידים חצי-סינתטיים כמו אמיקצין, נטילמיצין ודיבקצין.

מבנה כימי של האנטיביוטיקה סטרפטומיצין (מקור: Edgar181 בוויקיפדיה האנגלית באמצעות Wikimedia Commons)

לרוב בני המשפחה הזו יש במבנהם aminocyclitol (אלכוהול מחזורי עם קבוצת אמינו R-NH2) המקושרים על ידי קשר גליקוזידי לאחד מסוכרי אמינו או יותר, כך שהם למעשה aminoglycosides-aminocyclitols.

אנטיביוטיקה אלה אינם נספגים דרך הפה, ולכן הם ניתנים parenterally (תוך ורידי, תוך שרירי או תת עוריים) או משתמשים באופן מקומי. הם מבוטלים על ידי סינון גלומרולרי מבלי שהם עוברים מטבוליזם קודם לכן.

כל בני משפחה זו מראים מידה מסוימת של רעילות נפרוטוטית (רעלנים לכליות) ו / או רעילות יתר (רעילים לאוזן ולמערכת הווסטיבולרית. הם עלולים לגרום להפרעות בשמיעה ואיזון).

הם משמשים בדרך כלל בשילוב עם בטא-לקטם (משפחה נוספת של אנטיביוטיקה) והשימוש בהם מוגבל בדרך כלל לזיהומים קשים.

תרופות אנטיביוטיות אלה אינן התוויות נגד חולים אשר פיתחו תגובות אלרגיות לתרופות אלה. למרות שהם עוברים לחלב אם, מכיוון שאינם נקלטים במסלול המעי (דרך הפה), הם נחשבים כמתאימים למתן האם אם במידת הצורך במהלך ההנקה.

השימוש בו במהלך ההיריון מותר רק במקרים בהם התועלת הקלינית עולה על הסיכונים (קטגוריית הסיכון D).

מנגנון פעולה

כל האמינוגליקוזידים מעכבים את סינתזת החלבון בחיידקים רגישים. אלה דבקים ביחידת 30S של ריבוזומים חיידקיים ומעכבים את תפקידה. בניגוד לרוב הסמים החיידקים המעכבים את סינתזת החלבון שהם בקטריוסטטיים, אלה הם קוטלי חיידקים.

"בקטריוסטטי" נובע מקידומת "חיידק" שפירושה חיידקים ו"סטייס "הסוף היווני שפירושו סטטי, ללא שינוי. ברפואה משתמשים בתכשירים בקטריוסטטיים להפחתת חילוף החומרים של חיידקים ולהפחתת גדילתם ורבייתם.

אם החומר הבקטריוסטטי מתבטל בפירוק, החיידקים שהועברו בעבר ימשיכו להתפתח. סוכן חיידקי הוא חומר המסוגל להרוג חיידקים. אמינוגליקוזידים הם קוטלי חיידקים.

ההשפעה החיידקית של אמינוגליקוזידים תלויה בריכוז. אמינוגליקוזידים חודרים לחלל הפריפלזמי של חיידקי גראם שליליים אירוביים דרך תעלות מים המכונות אקפורפינים.

הובלה על פני הממברנה הציטופלסמית תלויה בהובלת אלקטרונים וניתן לעכב אותה או לחסום אותה על ידי אנאירוביוזה (היעדר חמצן), סידן, מגנזיום, pH חומצי או היפרוזולולריות.

ברגע שבתוך התא, האמינוגליקוזידים נקשרים לפוליסומים (ריבוי ריבועים מרובים המתרגמים את אותו mRNA) ביחידה התחתונה של 30S. הם מפריעים לסינתזת חלבון המייצרת כשל בקריאה והפסקה מוקדמת של תהליך התרגום ל- mRNA.

זה מייצר חלבונים פגומים, כאשר מוחדרים לקרום התא, משנים את חדירותו, מה שיאפשר בהמשך כניסתם של אנטיביוטיקה אלה לאחר מכן. בהמשך נצפות דליפות יונים, ואחריהן מולקולות גדולות יותר עד שלפני מות החיידקים אבדים חלבונים.

מִיוּן

Aminoglycosides מסווגים לשתי קבוצות גדולות בהתאם לשאלה אם יש להם aminocyclitol עם או בלי מרכיב aminoglycoside: aminoglycosides עם aminocyclitol ו- aminocyclitol ללא aminoglycoside.

בקבוצה הראשונה, שהם אלו המכילים אמינוציקליטול עם מרכיב אמינוגליקוזיד, ישנם שני תת-קבוצות. תת-קבוצות אלה נוצרות על ידי המרכיבים השונים של אמינוציקליטול: סטרפטידין ודהוקסיסטרפטמין.

מבנה כימי של האמינוגליקוזיד אמיקצין (מקור: ברנטון באמצעות ויקימדיה Commons)

לפיכך, קיימת תת-קבוצה עם אמפינוקליטל סטרפטידין, ואחת נוספת עם אמינוציקליטול דוקסיסטרפטמין. להלן אמינוגליקוזידים חשובים ביותר בכל קבוצה.

Aminoglycoside עם aminocyclitol

Aminocyclitol Streptidine: סטרפטומיצין

Aminocyclitol deoxystreptamine: בתוך קבוצה זו נמצאים הקאנמיצין, הגנטמיסין ומשפחות אחרות.

משפחת Kanamycin:

- Kanamycin

- Amikacin

- טוברמיצין

- דיבקצין

משפחת ג'נטמיסין:

- גנטמיסין

- סיסומיצין

- נטילמיצין

- איזפאמיצין

אחרים:

- Neomycin

- פרומומיצין

Aminocyclitol ללא aminoglycoside: ספקטינומיצין

מבנה כימי של האמינוגליקוזיד נאומיצין (מקור: Ayacop באמצעות ויקימדיה Commons)

תופעות לוואי

כל האמינוגליקוזידים רעילים פוטנציאליים למערכת הכליה, מערכת השמיעה והמערכת הווסטיבולרית. השפעות רעילות אלה יכולות להיות הפיכות או בלתי הפיכות. השלכות משניות שליליות אלה מקשות על מתן השימוש באנטיביוטיקה ושימוש בהן.

כאשר יש צורך לספק אמינוגליקוזיד לתקופות ארוכות ובמינונים גבוהים, יש צורך לפקח על תפקוד שמיעתי, שיווי המשקל והכליות, מאחר ונזקים אלו הפיכים בשלבים הראשונים.

- אוטוטוקסיות

כאשר ניתן אמינוגליקוזידים, עלולה להתרחש תפקוד לקוי של מערכת השמיעה והן של מערכת הווסטיבולרית. תרופות אלו מצטברות ומתרכזות בפרילמפה ובאנדולימפה של האוזן הפנימית, במיוחד כאשר משתמשים במינונים גבוהים.

הפיזור מנוזלי האוזניים הללו חזרה לפלזמה הוא איטי מאוד, ומשך מחצית החיים של האמינוגליקוזידים באוזן הוא גדול פי 5 עד 6 מאשר בפלסמת הדם. רעילות לאוטוטו נפוצה יותר בקרב אותם מטופלים שיש להם ריכוז פלזמה גבוה בהתמדה.

במינונים נמוכים נצפה נזק בתאי החישה של האיבר הווסטיבולרי ובשבלול השפן, המשפיעים על הקצוות (stereocilia) של תאי השיער. עם מינונים גבוהים יותר, נצפתה נזק בסיסי בתאים אלה, עד ליצירת הרס של תאי החישה.

כאשר נהרס תאי החישה ההשפעה היא בלתי הפיכה וכתוצאה מכך מתרחשים אבידות שמיעה קבועות. ככל שאובדים תאים שדיים שדיים עם הגיל, חולים קשישים רגישים יותר להטוטוקסיות עם השימוש באנטיביוטיקה אלה.

תרופות כמו פורוסמיד או חומצה אתקררינית מגבירות את ההשפעה האוטוטוקסית של אמינוגליקוזידים. שתי התרופות הן משתן לולאה (הגברת תפוקת השתן) המשמשות לטיפול בלחץ דם גבוה ובצקת.

למרות העובדה כי כל האמינוגליקוזידים יכולים להשפיע הן על תפקוד השבלול והן על התפקוד הווסטיבולרי, קיימת רעילות מועדפת ניכרת.

לפיכך, סטרפטומיצין וגנטמיצין משפיעים באופן עדיף על המערכת הווסטיבולרית, ואילו אמיקצין, קנמיצין וניאומיצין משפיעים בעיקר על תפקוד השמיעה, וטוברמיצין משפיע על שתי התפקודים באופן שווה.

תסמינים של רעילות יתר לשבלול

כסימפטום הראשון של רעילות יתר, לרוב מתרחש טינטון בתדירות גבוהה (לחישה או זמזום שלא קשור לשום צליל שמגיע מבחוץ). אם הטיפול לא מושעה, בעוד מספר ימים הנזק יהיה קבוע.

טינטון יכול להימשך עד שבועיים, ומכיוון שתפיסת הצלילים בתדר גבוה אבודה תחילה, המטופל אינו מודע בתחילה לאובדן השמיעה שלהם. אם המשך הטיפול בתנאים אלה, אובדן השמיעה מתקדם להתפתחות בעיות דיבור.

תסמינים של רעידות לרעלת העיניים

בתחילה מופיע כאב ראש בעוצמה בינונית. ואז מופיעות בעיות הקאות, בחילות ואיזון יציבה שיכולות להימשך שבוע עד שבועיים. התסמינים הבולטים ביותר הם ורטיגו במצב זקוף, עם קושי בישיבה או בעמידה ללא רמזים חזותיים.

הסימפטומים החריפים שוככים בפתאומיות ומוחלפים על ידי ביטויים של מבוך כרוני למשך תקופה של כחודשיים. בהדרגה מתרחש פיצוי ואז מופיעים רק תסמינים בעת עצמת העיניים. התאוששות משלב זה דורשת 12 עד 18 חודשים.

מרבית החולים הללו נותרו עם מידה מסוימת של נזק קבוע שיורי. מכיוון שאין טיפול ספציפי לנזק ווסטיבולרי, השעיית האמינוגליקוזיד בהופעות הקליניות הראשונות היא האמצעי היעיל היחיד למניעת פציעות קבועות.

- פרוטוקוליות

בערך 8-25% מהמטופלים המקבלים טיפול באמינוגליקוזיד במשך מספר ימים מפתחים ליקוי כלייתי הפיך. רעילות זו היא תוצאה של הצטברות, ריכוז ושימור של אמינוגליקוזידים בתאי צינורית הפרוקסימלית הכליתית.

כתוצאה מכך, המבנה והתפקוד של הצינור הפרוקסימלי משתנים. בהתחלה מופיעים שתן חלבוניאוריה בינונית ויציקות היאלין. לאחר מספר ימים מופיעה ירידה בנפח הסינון הגלומרולרי עם עלייה קלה בערכי הקריאטינין בפלזמה.

שינויים כלייתיים הם לרוב הפיכים, מכיוון שלצינור הפרוקסימלי יש יכולת התחדשות. רעילות כלייתית תלויה בכמות הכוללת שנמסרה ותלויה באמינוגליקוזיד המשמש.

Neomycin הוא אחד האמינוגליקוזידים המגלה רעילות רבה יותר בכליות, מכיוון שהוא מרוכז בקליפת המוח בכמויות הרבה יותר גדולות משאר האמינוגליקוזידים.

- רעילות עצבית והשפעות רעילות אחרות

תופעות רעילות אחרות הנפוצות פחות תוארו, כולל סתימה עצבית-שרירית העלולה לגרום לבעיות נשימה ו / או שיתוק בכמה שרירים. שינויים בתפקוד עצב הראייה עם הופעתם של סקוטומות, שהם אזורים זמניים של עיוורון ונוירטיס היקפי.

עמידות בפני אמינוגליקוזיד

ההתנגדות של מיקרואורגניזמים לאמינוגליקוזידים עשויה לנבוע מכל אחד מהסיבות הבאות: 1) ממברנות החיידק בלתי חדירות לאנטיביוטיקה אלה 2) לריבוזומים של חיידקים אלה יש זיקה נמוכה לאנטיביוטיקה 3) החיידקים מסנתזים אנזימים אשר הם מפעילים את האמינוגליקוזיד.

שתי הסיבות הראשונות מסבירות את ההתנגדות הטבעית לאמינוגליקוזידים. מצד שני, אי-הפעלת האנזים מסבירה את ההתנגדות הנרכשת שתוארה קלינית עם השימוש באמינוגליקוזידים.

הגנים לסינתזה של אנזימים אלה מועברים דרך פלסמידות. פלסמידים הם מבנים מעגליים של DNA חוץ-כרומוזומלי. פלסמידים אלה מופצים באופן נרחב בטבע, אך בעיקר בחיידקים בסביבות בית חולים.

פלסמידים מקשרים לאנזימים רבים ואלה מפעילים את האמינוגליקוזידים. מכיוון שהאנזימים המפעילים את פעולתו של כל אמינוגליקוזיד הם שונים, ההתנגדות לאחד לא מובילה בהכרח להתנגדות לאחר.

עם זאת, בעוד שזה נכון לגבי סטרפטומיצין וגנטמיצין, במקרה של עמידות לגנטמיצין (שכן האנזים הגורם לו הוא דו פונקציונלי), עמידות בפני טראמיצין, עמיקצין, קנמיצין ונטילמיצין תציג במקביל.

אינדיקציות

למרות שפותחו אנטיביוטיקה פחות רעילה, השימוש באמינוגליקוזידים ממשיך להיות כלי חשוב למאבק בזיהומים קשים הנגרמים על ידי enterococci או streptococci.

לגנטמיצין, עמיקצין, טוברמיצין ונטילמיצין יש קשת רחבה נגד חיידקים אירוביים שליליים גרם. קנמיצין וסטרפטומיצין הם בעלי ספקטרום צר יותר ואין להשתמש בהם ל Pseudomonas aeruginosa או Serratia spp.

ג'נטמיסין משמש יחד עם פניצילין או וונקומיצין לסטרפטוקוקים ואנטוקוקים. Tobramycin משמש Pseudomonas aeruginosa וכמה מינים של Proteus. עבור דלקות נוזוקומיאליות (זיהומים בבית חולים) משתמשים בעמיקצין ונטילמיצין.

למרות שהאמור לעיל מייצג את האינדיקציות השכיחות ביותר לאמינוגליקוזידים, השימוש הרציונאלי באנטיביוטיקה אלה צריך להיות מבוסס על התרבות והאנרגיה אנטיוגיוגרם של הסוכן הפוגע.

התוויות נגד

אמינוגליקוזידים אינם התווית נגד חולים עם תגובות אלרגיות לאנטיביוטיקה אלה. אין להשתמש בהם במקרים של מחלות הנגרמות על ידי חיידקים עמידים. אין להשתמש בהם במהלך ההריון אם קיימות חלופות פחות רעילות.

ישנם התוויות נגד יחסית בחולים עם מחלת כליות ו / או בעיות שמיעה.

הפניות

1. בוסקי, נ ', ואלפנדארי, ש' (2007). אמינוגליקוזידים. EMC-Agreement of Medicine, 11 (1), 1-4.
2. במהלך-מנגוני, א., גרמטיקוס, א., אוטילי, ר. ופלאגאס, מי (2009). האם אנו עדיין זקוקים לאמינוגליקוזידים? כתב עת בינלאומי לסוכנים אנטי-מיקרוביאליים, 33 (3), 201-205.
3. גודמן וגילמן, א '(2001). הבסיס הפרמקולוגי לטיפולים. מהדורה עשירית. מקגרו-היל
4. Kotra, LP, Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). אמינוגליקוזידים: נקודות מבט על מנגנוני פעולה והתנגדות ואסטרטגיות נגד התנגדות. תרופות אנטי מיקרוביאליות וכימותרפיה, 44 (12), 3249-3256.
5. מאיירס, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., and Schaubert, LV (1978). סקירת הרוקחות הרפואית. פרסומים רפואיים של לנגה.
6. Palomino, J., and Pachon, J. (2003) Aminoglycosides, מחלות זיהומיות ומיקרוביולוגיה קלינית 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B., … & Figueroa, J. (2004). אנטיביוטיקה בקרב מבוגרים. כתב העת למדעי הבריאות בפורטו ריקו, 23 (1).