טטרודוטוקסין: מבנה, מאפיינים, שימושים, השפעות - כִּימִיָה - 2025

Tetrodotoxin (TTX) הוא aminoperhidroquinazolina רעיל, הנמצא בכבד והשחלות דגים הסדר נפוחתאים; כולל דגי הפחזניות. כמו כן, הוא נמצא בנבבים, תולעי שטוח (תולעים שטוחות), סרטנים, התמנון בעל הטבעת הכחולה, ובמספר גדול של חיידקים.

בין המינים החיידקיים בהם נמצא טטרודוטוקסין (מקוצר ל- TTX) הם: ויבריו אלגנוליטיקוס, Pseudoalteromonas tetraodonis, כמו גם חיידקים אחרים מהסוג ויבריו ופסודומונס. מכאן ניתן להפנות שמקורו בקטריאלי.

מולקולת הטטרודוטוקסין ואחד המקורות הטבעיים שלה: דגי הנפוח. מקור: תמונה מקורית (GFDL / cc-by-sa): Liné1Derivative: Capaccio

עם זאת, נוכחותם של בלוטות אקסוקריניות להפרשת TTX בדגי נפיחה, כמו גם אחסנה בבלוטות הרוק של התמנון בעל הטבעת הכחולה, הראו כי לבעלי חיים מסוימים יכול להיות גם היכולת לסנתז אותו.

TTX מפעיל את פעולתו על הגוף על ידי חסימת תעלות הנתרן של אקסונים עצביים ותאי שרירים ושלד; למעט תאי שריר לב שיש להם "שערים" עמידים ל- TTX.

הגורם העיקרי למוות פתאומי אצל האדם המתווך על ידי TTX הוא פעולתו המשתקת על הסרעפת ועל שרירי הבין -ostal; שרירים הנדרשים לנשימה. לכן המוות מתרחש תוך מספר שעות, לאחר בליעת TTX.

מינון הפה הקטלני החציוני (LD50) של טטרודוטוקסין לעכברים הוא 334 מיקרוגרם / ק"ג משקל גוף. בינתיים, ה- LD50 לאשלגן ציאניד הוא 8.5 מ"ג לק"ג. משמעות הדבר היא כי TTX הוא פי 25 יותר רעל חזק יותר מאשלגן ציאניד.

מבנה הטטרודוטוקסין

מבנה מולקולרי של טטרודוטוקסין. מקור: Benjah-bmm27

התמונה העליונה מציגה את המבנה המולקולרי של טטרודוטוקסין עם מודל כדורי ומוטות. הכדוריות האדומות תואמות את אטומי החמצן, את הכדוריות הכחולות לאטומי החנקן ואת הכדוריות הלבנות והשחורות להידרוגנים ולפחמימות, בהתאמה.

אם תעצרו לרגע באטומי ה- O, תראו ששש מהן נמצאות כקבוצות הידרוקסיל, OH; לפיכך, יש שש קבוצות OH בפריפריה של המולקולה. בינתיים, שני האטומים שנותרו הם כמו גשרים מחומצן בתוך יחידות מחזוריות מרוכזות.

מצד שני, כמעט ואין שלושה אטומי חנקן, אך הם שייכים לקבוצה ייחודית: גואנידינו. קבוצה זו יכולה לשאת מטען חיובי אם C = NH זוכה יון מימן, והופך C = NH ₂ ⁺ ; לפיכך הוא יהיה ממוקם בחלק התחתון של המולקולה. בעוד בחלק העליון, את -OH העליון ניתן deprotonated וכפי -O ^- .

לפיכך, לטטרודוטוקסין יכולים להיות שני מטענים יוניים בו זמנית באזורים שונים במבנהו; שלמרות שזה נראה מורכב, הוא מפושט על ידי התייחסותו לכלוב.

גשרי כלוב ומימן

לאחר מכן ניתן לדמיין טטרודוטוקסין ככלוב, מכיוון שמחזורי התמזגו שלו מייצגים מבנה קומפקטי. לעיל נאמר שיש לה שש קבוצות OH בפריפריה שלה (אם אין לה מטען שלילי), בנוסף לשלוש קבוצות NH ששייכות לקבוצת guanidino (אם אין לה מטען חיובי).

בסך הכל, אם כן, המולקולה מסוגלת לתרום עד תשעה קשרי מימן; ובאותה מידה, הוא יכול לקבל את אותו מספר גשרים, ושניים נוספים בגלל אטומי החמצן הפנימיים במחזורים שלו. לכן הכלוב האמור פעיל למדי מבחינת אינטראקציות בין-מולקולריות; הוא לא יכול "להסתובב" בלי שיבחינו בו.

המשמעות היא שיש מספיק שיש משטח חנקן או חמצן בכדי לעגן את הטטרודוטוקסין בגלל האינטראקציות החזקות. למעשה זו הסיבה שהיא חוסמת תעלות נתרן, מתנהגת כמו כלוב פקק המונע מעבר של יוני Na ⁺ לתאים.

מאפיינים

להלן כמה מאפיינים או תכונות של טטרודוטוקסין:

-הנוסחה המולקולרית C ₁₁ H ₁₇ N ₃ O ₈ ומשקל מולקולרי של 319.27 גרם / מול.

ניתן להכין את ה- TTX משחלות הדג הנפוח. לאחר הומוגניזציה, החלבונים זורקים, והסופר-נפט נתון כרומטוגרפיה של פחמן פעיל; השגת 8-9 גר 'TTX טהור לכל 1,000 גר' דגים.

ה- TTX המיובש הוא אבקה לבנה, המסיסה במים וחומצה אצטית מדוללת; אך כמעט ולא מסיסים בממסים אורגניים.

זה תרמוסטטי, למעט בסביבה אלקליין. זה גם לא יציב כשהוא מחומם ל 100 מעלות צלזיוס בסביבה חומצית.

כאשר מחומם לחום של 220 מעלות צלזיוס, הוא מתכהה ללא פירוק.

TTX נהרס על ידי חומצות חזקות ואלקליות.

-יש לו קבוע ניתוק, pKa = 8.76 במים, ו- pKa = 9.4 ב 50% אלכוהול.

זה בסיס חד-חומצי, יציב בין pH 3 - 8.5.

רעילות ה- TTX מתבטלת בפעולה של 2% נתרן הידרוקסיד למשך 90 דקות.

אומדן צפיפות TTX של 1.3768 גרם / ס"מ ³ . כמו כן, אומדן נקודת רתיחה של 458.31 מעלות צלזיוס.

מנגנון פעולה

גוש תעלות נתרן

TTX חוסם ערוצי Na ⁺ , ומונע את התפשטות פוטנציאל הפעולה או דחפים עצביים בתאים נרגשים.

על ידי מניעת התפשטות פוטנציאל פעולה, TTX מוביל לשיתוק תאי שריר המוביל למוות של בעלי חיים תוך זמן קצר.

תעלות Na ⁺ , כמו תעלות יון אחרות, הן חלבונים שחוצים את קרום הפלזמה. אלה תלויי מתח; כלומר, הם מסוגלים להגיב לווריאציה מתאימה של פוטנציאל הממברנה עם פתיחתם.

TTX היא מולקולה בקוטר 8 Å בערך, אשר ממוקמת בחלק החיצוני של תעלת Na ⁺ ; בדיוק בפה שנותן גישה לערוץ, ומונע את כניסת Na ⁺ דרכו. מולקולה בודדת של TTX נחשבת מספיקה כדי לחסום תעלת Na ⁺ .

שיתוק

TTX על ידי חסימת כניסת Na ⁺ מונע היווצרות פוטנציאל הפעולה בתא העצב, כמו גם התפשטותו לאורך האקסון. באותה דרך נמנעת היווצרות פוטנציאל פעולה בתאי שריר, דרישה להתכווצותם.

לכן, מכיוון שתאי השריר אינם מתכווצים, שיתוק שלהם מתרחש. במקרה של שריר הסרעפת ושרירי הבין -ostal, שיתוקם חוסם את הנשימה וגורם למוות תוך מספר שעות.

יישומים

TTX במינון נמוך מביא לפעולה משכך כאבים בחולים עם כאבים עזים שלא הוקלו על ידי טיפולים מקובלים. 24 חולים הסובלים מסרטן סופני טופלו, והעניקו להם 31 מחזורי טיפול במינונים של TTX בין 15 ל- 90 מיקרוגרם ליום.

כתוצאה מכך נצפתה ירידה משמעותית קלינית בעוצמת הכאב ב -17 מתוך 31 המחזורים. הקלת הכאב נמשכה שבועיים או יותר. TTX הקלה באופן יעיל על כאבים חזקים ומפרכות אצל מרבית חולי הסרטן.

בנוסף, חברת וקס פרמצבטיקה חוקרת את השימוש בטטרודוטוקסין לטיפול בכאב בחולים עם סרטן מתקדם. וגם אצל משתמשי אופיום, על מנת להפחית את המינון הצרוך של התרופה.

השפעות על הגוף

התקרחות

מנה נמוכה של TTX גורמת להיווצרות paresthesia, כלומר עקצוצים וחוסר תחושה סביב הפה והאצבעות והבהונות. תסמינים אלה הם גם חלק מהתסמינים הכלליים של הרעלת TTX.

תסמינים

ישנם התכווצויות של שריר השלד בכללותו, המתבטאות בקושי לבטא מילים ולבלוע. תלמידי הרעל הם קבועים ומורחבים. הדבר הדרמטי ביותר הוא שאנשים משותקים לחלוטין, אך מודעים.

סימנים ותסמינים קרדיווסקולריים מאופיינים בכאבים בחזה, יתר לחץ דם והפרעות קצב לב. הפרעת הנשימה מתבטאת בקוצר נשימה וצינוזה; כלומר, צבע הכחלחל של העור וחלל הפה.

בחילה, הקאות ושלשולים נפוצים במערכת העיכול.

מוות

שיעור התמותה של אנשים אשר נטלו TTX, ולא טופלו, גדול מ- 50%. המוות מתרחש תוך 4 עד 6 שעות לאחר ההרעלה.

במקרים מסוימים המוות יכול להתרחש תוך 20 דקות. TTX יכול להרוג אדם במינון נמוך עד 1 עד 4 מ"ג.

הפוגה: מנה קטלנית

בעבר, רוב הרעלות ה- TTX נגרמו כתוצאה מבליעת פוגה. פוגוס הוא מאכל שנחשב למעדן של אוכל יפני ומוכן עם דגי נפיחות; המציג את הריכוז הגבוה ביותר של TTX בכבד ובגונדות.

נכון לעכשיו, הוקמו בקרות להפחתת הסיכון להרעלה מסיבה זו. האנשים שמעבדים את דגי הפחזניות ומכינים את הפוגה דורשים הכשרה של מספר שנים בכדי להשיג את הזריזות המאפשרת להם להכין את המנה.

הפניות

1. Lago, J., Rodríguez, LP, Blanco, L., Vieites, JM, & Cabado, AG (2015). טטרודוטוקסין, נוירוטוקסין ימי חזק ביותר: התפלגות, רעילות, מקור ושימושים טיפוליים. תרופות ימיות, 13 (10), 6384-6406. doi: 10.3390 / md13106384
2. המרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגי. (2019). טטרודוטוקסין. מאגר PubChem. CID = 11174599. התאושש מ: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
3. ויקיפדיה. (2019). טטרודוטוקסין. התאושש מ: en.wikipedia.org
4. ספר כימי. (2017). טטרודוטוקסין. התאושש מ: chemicalbook.com
5. בנק התרופות. (2019). טטרודוטוקסין. התאושש מ: drugbank.ca