- מִבְנֶה
- ברמת הגן
- ברמת החלבון
- מנגנון פעולה
- צומת במקלטים מסוג I
- קולטנים מסוג II
- פוּנקצִיָה
- מעכבים
- מעכבים "טבעיים" לא פרמקולוגיים
- הפניות
גורם נמק הגידול (TNF), הידוע גם בשם cachectin, הוא חלבון המיוצר באופן טבעי פגוציטים או מקרופאגים של הגוף האנושי ובעלי חיים יונקים אחרים. זהו ציטוקין חשוב מאוד שמשתתף הן בתהליכים פיזיולוגיים תקינים והן במגוון תהליכים פתולוגיים בגוף.
גילויו נמשך לפני קצת יותר ממאה שנה, כאשר וו. קולי השתמש בתמציות בקטריאליות גולמיות לטיפול בגידולים בקרב חולים שונים ומצא כי לתמציות אלה יכולת לגרום לנמק של גידולים אלה, במקביל לכך שהם עוררו תגובה דלקתית מערכתית. בחולים.
גורם לנמק בגידולי נמק בעכבר (מקור: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) באמצעות Wikimedia Commons)
הממריץ ה"פרו-דלקתי "העיקרי שהופעל על ידי תמציות החיידקים ששימש את קולי זוהה בשנת 1975, כאשר הוכח כי גורם חלבון בסרום של חולים שטופלו גרם לליזה של הגידול, שממנו השם שמזהה קבוצה זו של חלבונים (TNF-α).
כעשר שנים מאוחר יותר, בשנת 1984, בודד ואפיין הגן ל"גורם נמק הגידול ", ובאותו מועד בודד וטוהר חלבון דומה נוסף בלימפוציטים T, שכונה" T alpha lymphotoxin "( TLα) ששמה שונה מאוחר יותר ל- TNF-β גורם.
נכון לעכשיו הוגדרו חלבונים רבים הדומים ל- TNF שתוארה במקור, המהווים את משפחת חלבונים TNF (סוג גורם נמק הגידול) וכוללים את החלבונים TNF-α, TNF-β, הליגנד CD40 (CD40L ), ליגנד Fas (FasL) ורבים אחרים.
מִבְנֶה
ברמת הגן
הגן המקודד לחלבון TNF-α נמצא בכרומוזום 6 (כרומוזום 17 במכרסמים) וזה שקודד לחלבון TNF-β קודם לקודמו בשני המקרים (בני אדם ומכרסמים). שני הגנים הללו נמצאים בעותק בודד וגודלם כ- 3 קילוגרמים.
לאור העובדה שלרצף המקביל לאזור המקדם של הגן TNF-α יש כמה אתרי קשירה לגורם שעתוק המכונה "גורם גרעיני kappa B" (NF-κB), סופרים רבים רואים כי הביטוי שלו תלוי בכך גורם.
באזור המקדם של הגן TNF-β, לעומת זאת, יש רצף מחייב לחלבון אחר המכונה "High Mobility Group 1" (HMG-1).
ברמת החלבון
שתי צורות של גורם נמק הגורם נמק תוארו, אחת קשורה ממברנה (mTNF-α) והשנייה שהיא תמיד מסיסה (sTNF-α). גורם בטא של נמק הגידול, לעומת זאת, קיים רק בצורה מסיסה (sTNF-β).
בבני אדם צורת הממברנה של TNF-α מורכבת מפוליפפטיד של קצת יותר מ -150 שאריות חומצות אמינו, המקושרות לרצף "מנהיג" של 76 חומצות אמינו נוספות. יש לו משקל מולקולרי לכאורה של כ- 26 kDa.
הטרנסלוקציה של חלבון זה לכיוון הממברנה מתרחשת במהלך סינתזתו וצורה זו "מומרת" לצורה המסיסה (17 kDa) על ידי אנזים המכונה "האנזים הממיר TNF-α", המסוגל להפוך mTNF-α ל- sTNF -α.
מנגנון פעולה
החלבונים השייכים לקבוצת גורם נמק הגידול (TNF) מפעילים את תפקידיהם בעיקר הודות לקשר שלהם עם קולטנים ספציפיים בתאי גוף האדם ובעלי חיים אחרים.
ישנם שני סוגים של קולטנים לחלבוני TNF על קרומי הפלזמה של מרבית התאים בגוף, למעט אריתרוציטים: קולטני סוג I (TNFR-55) וקולטנים מסוג II (TNFR-75).
שני סוגי הקולטנים חולקים הומולוגיה מבנית ביחס לאתר הכבילה החוץ תאית לחלבוני TNF וגם נקשרים לאלה בעלי זיקה שווה. אם כך, הם נבדלים זה מזה במסלולי האיתות התוך-תאיים שהם מפעילים לאחר התרחשות תהליך קשירת הקולטן.
מוות תאים או הישרדות בתיווך חלבוני TNF. המסלול האפופטוטי מוצג בצד שמאל של הגרף ומסלול ה"הישרדות "מצד ימין (מקור: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) באמצעות Wikimedia Commons )
אינטראקציה ליגנד-קולטן של TNF עם כל אחד מהקולטנים שלו מקדמת את קשירתם של שלושה קולטנים לטרימר TNF-α מסיס (טרימריזציה של הקולטנים), ואינטראקציה זו מעוררת תגובות סלולריות גם כאשר רק 10% מהקולטנים תפוסים .
צומת במקלטים מסוג I
קשירת קולטן ליגנד עם קולטני סוג I משמשת כ"מצע גיוס "לחלבוני איתות אחרים לתחומים הציטוזוליים של הקולטנים (החלק הפנימי). מבין החלבונים הללו, הראשון ש"הגיע "הוא חלבון TRADD או חלבון עם תחום מוות הקשור לקולטן TNFR-1 (חלבון תחום מוות הקשורים TNFR-1).
מסלול איתות TNFR1. הקווים האפורים המקווקו מייצגים שלבים מרובים.
בהמשך מגויסים שלושה מתווכים נוספים: החלבון האינטראקציה הקולטנית 1 (RIP1), חלבון ה- FAD הקשורים לתחום המוות (FADD) ו- גורם 2 הקשור לקולטן TNF (TRAF2, גורם מקושר ל- TNF, גורם 2).
קולטנים מסוג II
כאשר TNF נקשר לקולטנים מסוג II, הדבר מביא לגיוס ישיר של חלבון TRAF2, אשר בתורו מגייס את חלבון TRAF1. חלבונים אלה מפעילים את מסלולי החלבון MAPK (חלבון קינאז מופעל על ידי מיטוגן), חשוב מאוד מנקודת המבט של איתות תוך-תאי באוקריוטים.
רבים ממסלולי האיתות שמופעלים לאחר קשירת גורמי TNF לקולטנים שלהם קשורים גם להפעלה של גורמי שעתוק ספציפיים, המפעילים תגובות נפוצות שתוארו כ"השפעות "ביולוגיות של חלבוני TNF. .
פוּנקצִיָה
חלבון TNF-α מיוצר בעיקר על ידי מקרופאגים של מערכת החיסון, ואילו חלבון TNF-β מיוצר על ידי לימפוציטים מסוג T. עם זאת, הוכח כי תאים אחרים בגוף מייצרים גם גורמים אלה, אם כי במידה פחותה.
גורם נמק הגידול נחקר באופן נרחב על השלכותיו בתהליכים פיזיולוגיים תקינים, כמו גם בתהליכים פתולוגיים דלקתיים חריפים וכרוניים, במחלות אוטואימוניות, ובתהליכים דלקתיים הקשורים לסוגים שונים של סרטן.
חלבונים אלה קשורים לירידה מהירה במשקל בחולים עם זיהומים חיידקיים חריפים, סרטן ו"הלם "ספיגה.
שלוש פעילויות ביולוגיות שונות תוארו בגורם נמק הגידול:
- ציטוטוקסיות כנגד תאי הגידול
דיכוי ליפאז-ליפופרוטאין אדיפוציטים (LPL) ו-
- הפחתה של פוטנציאל המנוחה של קרום המיוציטים (תאי שריר).
צורת הממברנה של TNF-α מעודדת ציטוטוקסיות והייתה מעורבת בפעילות הפראקרינה של TNF ברקמות מסוימות.
כאשר נתפס גירוי כמו אנדוטוקסין חיידקי, צורה זו נחסקת באופן פרוטאוליטי לפוליפפטיד קצר יותר (17 kDa), שיכול להתחבר בצורה לא-קוולנטית לשלושה פוליפפטידים שווים אחרים ויוצרים טרימר בצורת פעמון שמתאים לצורה הקצרה יותר. TNF פעיל בסרום ונוזלי גוף אחרים.
בין תפקידיהם הביולוגיים, חלבוני TNF יכולים לתרום גם להפעלה והגירה של לימפוציטים ולויקוציטים וכן לקידום התפשטות תאים, בידול ואפופטוזיס.
מעכבים
רופאים רבים המטפלים רושמים מעכבי חלבון TNF לחולים עם מחלות אוטואימוניות (טיפול נגד TNF). חומרים אלה כוללים: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab ו- certolizumab pegol.
צורת השימוש הנפוצה ביותר היא באמצעות זריקות תת עוריות בירכיים או בבטן, ואף נהוג לבצע עירוי ורידי ישיר. למרות כמה מהחומרים הללו יכולים לעזור לחולים מסוימים, ישנן כמה תופעות לוואי הקשורות לשימוש בהן, כולל סיכון מוגבר להידבקות בזיהומים כמו שחפת או זיהומים פטרייתיים אחרים.
מעכבים "טבעיים" לא פרמקולוגיים
כמה שברי "חתוכים" של קולטני הממברנה של חלבוני TNF (סוג I וסוג II), ידועים גם בשם חלבונים מחייבים TNF (TNF-BPs, Tumor Necrosis Factor Binding Proteins) התגלו בשתן של חולים הסובלים מסרטן, איידס או אלח דם.
בחלק מהמקרים, שברים אלו מעכבים או מנטרלים את פעילותם של חלבוני TNF, מכיוון שהם מונעים אינטראקציה בין ליגנד-קולטן.
מעכבים "טבעיים" אחרים של חלבוני TNF התגלו בכמה מוצרים מהצומח שמקורם בכורכום ורימון, למרות שעדיין נעשים מחקרים בנושא.
הפניות
- באוד, ו 'וקרין, מ' (2001). הולכת אות על ידי גורם נמק הגידול וקרובי משפחתו. מגמות בביולוגיה של התא, 11 (9), 372-377.
- צ'ו, WM (2013). גידול נמק גורם. מכתבי סרטן, 328 (2), 222-225.
- Kalliolias, GD, & Ivashkiv, LB (2016). ביולוגיה של TNF, מנגנונים פתוגניים ואסטרטגיות טיפוליות מתפתחות. ביקורות טבע ראומטולוגיה, 12 (1), 49.
- Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). מעכבי גורמת נמק לגידול - מצב ידע. ארכיונים למדעי הרפואה: AMS, 10 (6), 1175.
- טרייסי, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). גורם נמק הגידול: ציטוקין פליוטרופי ומטרה טיפולית. סקירה שנתית של רפואה, 45 (1), 491-503.
- Wu, H., & Hymowitz, SG (2010). מבנה ותפקוד של גורם נמק הגידול (TNF) על פני התא. בחוברת איתות תאים (עמ '265-275). עיתונות אקדמית.