ספינגוזין: סינתזה, מבנה, תפקודים ומחלות - ביולוגיה - 2025

Sphingosine הוא aminoalcohol מורכב בעל חשיבות רבה, משום שהיא מהווה מרכיב מבשר ספינגוליפיד בכלל. הפוספוליפידים או הספינגוליפידים המורכבים ביותר הם ספינגומילין וגליפוספוליפידים. אלה ממלאים פונקציות ספציפיות בשימור מבנה הממברנות של תאי העצב, ומאפשרים להם למלא את תפקידיהם.

למשותף לכל הספינגוליפידים שהם נוצרים עם אותו חומר בסיס, סרמיד, המורכב מספינגוזין פלוס אצטיל CoA, ולכן הוא נקרא גם N-acylphingosine.

מבנה כימי של ספינגוזין

מבין הפוספוליפידים המורכבים, הספינגומיאלין הוא אחד החשובים והשופעים במוח וברקמת העצבים. הוא נמצא בעיקר כמרכיב של נדן המיאלין המכסה את העצבים.

ואילו הגליקוספינגוליפידים הם סינגוליפידים המכילים גלוקוז. בין הבולטים הם המוח המוחי (גלקטוצ'רברוסיד וגלוקוצ'רברוסיד) וגנגליוזידים. האחרונים מעורבים בהעברת דחפים עצביים, מכיוון שהם מהווים את קצות העצבים.

אחרים נמצאים כמו גלובוסידים וסולפטים המהווים חלק מממברנות הפלזמה של האורגניזם כולו, והם חשובים כקולטני קרום.

סִינתֶזָה

הספינגוזין של אלכוהול אמינו מסונתז בתכנית הרשת האנדופלסמית. תהליך הסינתזה מתרחש באופן הבא:

חומצת האמינו סרין, שפעם הופעלה על ידי כריכה לפוספט הפירידוקסלי בנוכחות יוני מנגן, נקשרת לפלמיטיטו-קואא ליצירת 3-קטוספינגנין. תגובה זו משחררת CO ₂ .

הספינגוזין נוצר לאחר שני שלבים מקטינים. הראשון כולל את האנזים 3-קטוספינגנין רדוקטאז. תגובה זו משתמשת ב- NADPH כתורמת H ⁺ ויוצרת דיהידרוספינגוזין.

בשלב השני פועל האנזים ספינגנין רדוקטאז, בהשתתפות פלבופרוטאין, בו מתקבל ספינגוזין.

מצד שני, ניתן לסנתז את הספינגוזין על ידי קטבוליזם של הסינגוליפיד. לדוגמא, כאשר הידבקות ספינגומיאלין נוצרות חומצות שומן, חומצה זרחתית, כולין וספינגוזין.

מִבְנֶה

השם הכימי לאלכוהול ספינגוזין אמינו הוא 2-אמינו-4-אוקטקן-1,3-דיול. ניתן לתאר את המבנה הכימי כשרשרת פחמימנית המורכבת מכלל 18 פחמן, עם קבוצת אמינו ואלכוהול.

מאפיינים

ספינגוזין

בתנאים רגילים, הספינגוזין המיוצר על ידי הקטבוליזם של הספינגוליפידים נעשה בשימוש חוזר לצורך חידוש והיווצרותם של ספינגוליפידים חדשים.

ספינגוזין מעורב בתהליכי ויסות מטבולית סלולרית הקשורים למסלולי איתות ליפידים, כמתווך חוץ-תאי, הפועל על חלבון קינאז C, השולט באנזימים המעורבים בתהליך צמיחת תאים ומוות.

זה גם פועל כשליח שני תאי. חומר זה מסוגל לעצור את מחזור התא, לגרום לתא למוות מתוכנן או לאפופטוזיס.

בשל פונקציה זו, היא עוררה עניין בקרב החוקרים כטיפול נגד סרטן, יחד עם גורם נמק הגידול α.

עלייה בשפלת הספינגומלינים גורמת להצטברות ספינגנין וספינגוזין (בסיסי ספינגואידי). חומרים אלה בריכוזים גבוהים מעכבים את תפקודם התקין של קרומי התא.

הצטברות זו של ספינגוזין יכולה להתרחש במקרים של הרעלה כתוצאה מצריכה של דגנים המזוהמים עם fumonisins, סוג של mycotoxins המיוצר על ידי פטריות של הסוג Fusarium במהלך האחסון.

Fumonisin מעכב את האנזים ceramide synthetase, אשר כתוצאה מכך לא ניתן ליצור סרמיד (N-acyl sphingosine).

בתורו, זה גם לא מאפשר סינתזה של sphingomyelin, ולכן sphingosine יחד עם sphinganine מרוכזים מדי, ויוצרים תופעות שליליות.

נגזרת ספינגוזין (ספינגוזין 1-פוספט)

מהזרחן של sphingosine על ידי שני אנזימים (sphingosine kinase 1 ו- sphingosine kinase 2), נוצרת הנגזרת שלו המכונה sphingosine 1-phosphate.

לספינגוזין 1-פוספט השפעה הפוכה מקודמתו. זה ממריץ את צמיחת התאים (מיטוגנית), ואף מונע את הפעולה האפופטוטית של כמה תרופות המשמשות בטיפול תרופתי נגד סרטן, כלומר הפעולה שלה היא אנטי-אופטוטית.

חומר זה נמצא בריכוזים גבוהים בתהליכים ממאירים שונים וברקמות הגידול. בנוסף, יש ביטוי מוגזם של קולטני החומר השומני הזה.

מצד שני, ספינגוזין 1-פוספט יחד עם סרמיד 1-פוספט פועלים בוויסות של תאי חיסון, נקשרים לקולטנים הספציפיים הקיימים בתאים האמורים.

לימפוציטים מציגים במיוחד קולטנים מסוג זה, ונמשכים על ידי נוכחות של ספינגוזין 1-פוספט. באופן שהלימפוציטים עוזבים את בלוטות הלימפה הם עוברים ללימפה ובהמשך למחזור הדם.

ואז הם מרוכזים במקום בו מסונתז הספינגוליפיד וככה הם משתתפים בתהליכים דלקתיים.

ברגע שהלימפוציטים נקשרים לחומר דרך הקולטן שלו ומעוררים תגובה תאית, הם מפנימים את הקולטנים, אם למחזר אותם או להשמידם.

פעולה זו נצפתה על ידי חוקרים, שפיתחו חומרים הדומים לספינגוזין 1-פוספט בכדי לתפוס קולטנים ספציפיים, על מנת לעורר את ההפנמה וההרס של הקולטן, מבלי לגרום להפעלה תאית ובכך להפחית את התגובה החיסונית.

סוג זה של חומר שימושי במיוחד כטיפול חיסוני במחלות אוטואימוניות כמו טרשת נפוצה.

מחלות הנגרמות כתוצאה ממחסור בספנגוזין

Lipogranulomatosis של פרבר או מחלת פרבר

זוהי מחלה תורשתית אוטוזומלית רצסיבית נדירה, נדירה מאוד, כאשר 80 מקרים בלבד דווחו ברחבי העולם.

הגורם למחלה הוא מוטציה בגן ASAH1 שמקודד את חומצת האנזים ה lysosomal ceramidase. לאנזים זה תפקידו של הידרוליזה של הסרמיד והמרתו לספינגוזין וחומצות שומן.

המחסור באנזים גורם להצטברות של סרמיד, מחסור המתבטא בחודשי החיים הראשונים (3 - 6 חודשים). המחלה אינה מתבטאת באותה צורה אצל כל האנשים שנפגעו, כאשר מקרים קלים, מתונים וחמורים נצפים.

למקרים קלים יש תוחלת חיים ארוכה יותר, והם יכולים להגיע לגיל ההתבגרות ואף לבגרות, אך הצורה הקשה היא תמיד קטלנית בתחילת החיים.

בין הביטויים הקליניים השכיחים ביותר של המחלה הם: צרידות קשה בגלל מעורבות בגורם שיכולה לגרום לאפוניה כתוצאה מדלקת במיתרי הקול, דרמטיטיס, עיוותים בשלד, כאב, דלקת, שיתוק, הידרדרות נוירולוגית או פיגור שכלי.

במקרים חמורים הוא יכול להופיע עם הסתננות של הידרופים פטאליס, hepatosplenomegaly, עייפות וגרנולומטוס בריאות ובאיברים של מערכת reticuloendothelial כגון הטחול והכבד, עם תוחלת חיים קצרה מאוד.

במקרים עם תוחלת חיים ארוכה יותר אין טיפול ספציפי, רק הסימפטומים מטופלים.

הפניות

1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. צריכת fumonisins ופגיעה בבריאות האדם. בריאות הציבור Mex. 2010; 52 (5): 461-467. ניתן להשיג ב: scielo.org.
2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. תפקידם של ספינגוזין וסרמיד קינאז בתגובות דלקתיות. אימונול לט. 2005; 96 (2): 175-85.
3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE, et al. ספינגוליפידים וסרטן: סרמיד וספינגוזין-1-פוספט בוויסות מוות של תאים ועמידות לתרופות. עתיד אונקול. 2010; 6 (10): 1603-24.
4. בזואה-ולנטי S; גרסיה-סאנץ א. ספינגוזין 1-פוספט וקולטן S1P1 שלו: מווסתים של התגובה החיסונית. סגל רפואי (מקסיקו), 2012; 55 (6): 53-57. ניתן להשיג ב- Scielo. אורג
5. מוריי R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. (1992). ביופר כימיה של הארפר. המהדורה ^ה -12 , מדריך מודרני לעריכה. DF מקסיקו.