ERYTHROPOIETIN (EPO): מאפיינים, ייצור, פונקציות - ביולוגיה - 2025

אריתרופואטין, haemopoietin או EPO הוא הורמון גליקופרוטאין פונקציות (ציטוקינים) אחראיות על בקרת שגשוג, בידול וההישרדות של תאי אב של אריתרוציטים או כדוריות דם אדומות במוח עצם, כלומר ייצור כדוריות דם אדום.

חלבון זה הוא אחד מגורמי הצמיחה השונים השולטים בתהליכים ההמטופואטיים בהם נוצרים, מקבוצה קטנה של תאי גזע פלוריפוטנטים, התאים שנמצאים בדם: אריתרוציטים, תאי דם לבנים ולימפוציטים. כלומר, תאי שושלת מיאלואיד ולימפה.

תרשים המייצג את המופואיזיס, הכולל את התהליך של היווצרות אריתרוציטים או אריתתרופיזיס, בו פועלת האריתתרופויטין (מקור: מכללת OpenStax דרך ויקימדיה Commons)

חשיבותו טמונה בחשיבותם התפקודית של תאים המסייעים להתרבות, להתבדל ולהתבגר, מאחר ואריתתרוציטים אחראים להובלת חמצן מהריאות לרקמות הגוף השונות.

Erythropoietin היה גורם הגידול הראשון ששיבט (בשנת 1985), ומתן הטיפול לטיפול מוצלח באנמיה הנגרמת כתוצאה מאי ספיקת כליות, אושר כיום על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA).

הרעיון כי אריתרופואיזיס נשלטת על ידי גורם הומורלי (גורם מסיס שנמצא במחזור הדם) הוצע לפני למעלה ממאה שנה על ידי קרנו ודלנדר כאשר חקרו את ההשפעות החיוביות על עליית אחוזי התאים האדומים בארנבים שטופלו בסרום. של בעלי חיים אנמיים.

עם זאת, רק ב -1948 הציגו בונסדורף וג'אלאוויסטו את המונח "אריתרופויטין" כדי לתאר את הגורם ההומורלי שיש לו השלכה ספציפית על ייצור אריתרוציטים.

מאפיינים

אריתרופויאטין הוא חלבון ממשפחת הגליקופרוטאינים. הוא יציב ב- pH חומצי ובעל משקל מולקולרי של כ- 34 kDa.

יש לו כ -193 חומצות אמינו, כולל אזור הידרופובי N-סופני בן 27 שאריות, אשר מוסר על ידי עיבוד דו-תרגילי; ומשקע ארגינין במיקום 166 שאבד גם הוא, ולכן לחלבון המסתובב יש 165 חומצות אמינו.

במבנהו ניתן לראות היווצרות של שני גשרי דיסולפיד בין שאריות הציסטאין שנמצאים בעמדות 7-161 ו- 29-33, הקשורים לפעולתה. זה מורכב מסיבובי אלפא פחות או יותר של 50%, שמשתתפים ככל הנראה ביצירת אזור או חלק כדורית.

יש לו 40% פחמימות, המיוצגות על ידי שלוש שרשראות אוליגוסכרידים המקושרות ל- N לשאריות חומצה אספרטית שונות (אספ), ושרשרת O אחת המקושרת לשארית סרין (Ser). אוליגוסכרידים אלה מורכבים בעיקר מפוקוזה, מנווזה, N- אצטיל גלוקוזאמין, גלקטוז וחומצה נוירמיןית N- אצטיל.

אזור הפחמימות ב- EPO ממלא מספר תפקידים:

- זה חיוני לפעילותו הביולוגית.

- מגן עליו מפני השפלה או נזק הנגרמים על ידי רדיקלים חופשיים בחמצן.

- שרשראות האוליגוסכריד נדרשות להפרשת החלבון הבוגר.

בבני אדם, הגן המקודד לחלבון זה ממוקם באמצע הזרוע הארוכה של הכרומוזום 7, באזור q11-q22; הוא נמצא בעותק בודד באזור 5.4 קילובייט ויש לו חמישה אקסונים וארבעה אינטרונים. מחקרים בהומולוגיה מצביעים על כך שרצף זה חולק זהות של 92% עם זה של פרימטים אחרים ו -80% עם זה של כמה מכרסמים.

הפקה

בעובר

במהלך התפתחות העובר, אריתרופויטין מיוצר בעיקר בכבד, אך נקבע כי באותו שלב זה, הגן שמקודד להורמון זה בא לידי ביטוי בשפע באזור האמצעי של נפרות הכליות.

אצל המבוגר

לאחר הלידה, במה שניתן היה לראות בכל השלבים שלאחר הלידה, ההורמון מיוצר בעיקרו בכליות. באופן ספציפי, על ידי תאי קליפת המוח ועל פני גופות הכליה.

הכבד משתתף גם בייצור אריתרופויטין בשלבים שלאחר הלידה, וממנו מופרש פחות או יותר 20% מכלל תכולת ה- EPO המסתובבת.

איברים "חיצוניים" אחרים שבהם התגלה ייצור אריתרופויטין כוללים תאי אנדותל היקפיים, תאי שריר חלקיקי כלי הדם ותאים המייצרים אינסולין.

ידוע כי ישנם כמה מרכזי הפרשת EPO במערכת העצבים המרכזית, כולל היפוקמפוס, קליפת המוח, תאי האנדותל המוח ואסטרוציטים.

ויסות ייצור אריתרופויטין

ייצור אריתרופויטין אינו נשלט ישירות על ידי מספר תאי הדם האדומים בדם, אלא על ידי אספקת חמצן ברקמות. מחסור בחמצן ברקמות ממריץ את ייצור ה- EPO ואת הקולטנים שלו בכבד ובכליות.

הפעלה מתווכת היפוקסיה זו של ביטוי גנים היא תוצר של הפעלת מסלול של משפחה של גורמי שעתוק הידועים כגורם 1 המעורר היפוקסיה (HIF-1).

היפוקסיה, אם כן, מעוררת היווצרותם של קומפלקסים חלבונים רבים הממלאים פונקציות שונות בהפעלת ביטוי אריתרופויטין, ונקשרים באופן ישיר או עקיף לגורמים המתרגמים את אות ההפעלה למקדם של הגן EPO, ומגרים את התעתיק שלו. .

גורמי לחץ אחרים כמו היפוגליקמיה (רמת סוכר נמוכה בדם), עלייה בסידן התוך-תאיים או נוכחותם של מיני חמצן תגובתי, מעוררים גם הם את מסלול HIF-1.

מנגנון פעולה

מנגנון הפעולה של אריתרופויטין הוא די מורכב ותלוי בעיקר ביכולתו לעורר מפל איתותים שונים המעורבים בשגשוג תאים, הקשורים בתורם להפעלת גורמים והורמונים אחרים.

בגופו האנושי של מבוגר בריא יש איזון בין ייצור והרס של תאי דם אדומים או אריתרוציטים, ו- EPO משתתף בשמירה על איזון זה על ידי החלפת האריתתרוציטים שנעלמים.

כאשר כמות החמצן הזמינה ברקמות נמוכה מאוד, הביטוי של הגן המקודד לאריתרופויטין עולה בכליות ובכבד. ניתן לתת את הגירוי גם על ידי גבהים גדולים, המוליזה, מצבים של אנמיה קשה, דימומים או חשיפה ממושכת לפחמן חד חמצני.

תנאים אלה מייצרים מצב של היפוקסיה, הגורמת להפרשת ה- EPO להתגבר, לייצר מספר רב יותר של תאים אדומים וגם חלקיק הרטיפיקוציטים במחזור, שהם אחד מתאי האב של האריתרוציטים, גדלים.

על מי פועלת ה- EPO?

באריתתרופואיזיס, EPO מעורב בעיקר בהתרבות ובידול של תאי אבות מעורבים בשושלת תאי הדם האדומים (אבני אריתרוציטים), אך הוא גם מפעיל את המיטוזה בפרוגטרוסטרסטים ובארתרובלסטים בסיסיים, וגם מאיץ את שחרורם של הרטיקולוציטים של מח העצם.

הרמה הראשונה בה החלבון עובד היא במניעת מוות תאים מתוכנת (אפופטוזיס) של תאי המבשר הנוצרים במח העצם, אותם הוא משיג על ידי אינטראקציה מעכבת עם הגורמים המעורבים בתהליך זה.

איך זה עובד?

לתאים המגיבים לאריתתרופויטין יש קולטן ספציפי לאריתופואטין המכונה קולטן אריתרופויטין או EpoR. ברגע שהחלבון יוצר קומפלקס עם הקולטן שלו, האות מועבר לתא: לכיוון הגרעין.

השלב הראשון להעברת האות הוא שינוי קונפורמציה שמתרחש לאחר שהחלבון נקשר לקולטן שלו, שבמקביל נקשר למולקולות קולטן אחרות המופעלות. ביניהם נמצא יאנוס-טירוזין קינאז 2 (ג'ק -2).

בין כמה מהנתיבים המופעלים במורד הזרם, לאחר שג'ק -2 תיווך את הזרחן של שאריות טירוזין של קולטן EpoR, הוא מסלול ה- MAP kinase ו- protein kinase C, שמפעילים גורמי שעתוק המגדילים ביטוי של גנים ספציפיים.

מאפיינים

כמו גורמים הורמונליים רבים באורגניזמים, אריתרופויטין אינו מוגבל לתפקוד אחד. זה הובהר באמצעות חקירות רבות.

בנוסף לפעולה כגורם להתפשטות ובידול של אריתרוציטים, החיוניים להובלת גזים בזרם הדם, נראה כי האריתתרופויטין ממלא כמה פונקציות נוספות, שאינן קשורות בהכרח להפעלת התפשטות והתמיינות התא.

במניעת פציעות

מחקרים העלו כי ה- EPO מונע נזק לתאים, ואף על פי שמנגנוני הפעולה שלו אינם ידועים בדיוק, מאמינים כי הוא יכול למנוע תהליכים אפופטוטיים המיוצרים על ידי מתח חמצן מופחת או נעדר, לעורר רעילות וחשיפה לרדיקלים חופשיים.

באפופטוזיס

השתתפותה במניעה של אפופטוזיס נחקרה על ידי אינטראקציה עם גורמים קבועים במפלי האיתות: יאנוס טירוזין קינאז 2 (Jak2), caspase 9, caspase 1 ו- caspase 3, glycogen synthase kinase-3β, גורם ההפעלה של פרוטאזות אפופטוטיות 1 (Apaf-1) ואחרות.

פונקציות במערכות אחרות

הוא משתתף בעיכוב של דלקת תאית על ידי עיכוב של ציטוקינים פרו-דלקתיים כמו אינטרלוקין 6 (IL-6), גורם נמק הגידול אלפא (TNF-α) וחלבון כימתי מושך מונוציטים 1.

במערכת כלי הדם הוכח שהיא משתפת פעולה בשמירה על שלמותה ובהיווצרות נימים חדשים מכלי שיט קיימים באזורים ללא כלי דם (אנגיוגנזה). בנוסף, זה מונע את חדירות מחסום הדם-מוח בזמן פציעות.

ההערכה היא כי היא מעוררת ניווסקולריזציה לאחר הלידה על ידי הגברת ההתגייסות של תאי אבות מהמח העצם לשאר חלקי הגוף.

זה ממלא תפקיד חשוב בהתפתחות תאי אבות עצביים באמצעות הפעלת גורם גרעיני KB, המקדם את ייצור תאי הגזע העצבים.

פועל בשיתוף פעולה עם ציטוקינים אחרים, ל- EPO תפקיד "מווסת" בבקרת מסלולי ההתרבות וההבחנה של מגה-קריוציטים ומונוציטים גרנולוציטים.

הפניות

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). אטלס צבעי הפיזיולוגיה (מהדורה חמישית). ניו יורק: תיאמה.
2. Jelkmann, W. (1992). אריתרופויאטין: מבנה, בקרת ייצור ותפקוד. ביקורות פיזיולוגיות, 72 (2), 449-489.
3. Jelkmann, W. (2004). ביולוגיה מולקולרית של אריתרופויטין. רפואה פנימית, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). ויסות ייצור אריתרופויטין. ג'יי פיזיול. , 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., and Mayeux, P. (1998). ביולוגיה של אריתרופויטין. המטולוגיקה, 83, 724–732.
6. מייז, ק., לי, פ. וז'ונג, ז. (2005). שדות חקר חדשים לאריתתרופויטין. ג'מא, 293 (1), 1–6.