ERYTHROPOIESIS: שלבים ומאפייניהם, ויסות, ממריצים - ביולוגיה - 2025

ייצור כדוריות הדם האדום הוא התהליך שבו תאי דם אדומים או אריתרוציטים נוצרים. תאי דם אלה, בבני אדם, הם בעלי אורך חיים ממוצע של 4 חודשים והם אינם מסוגלים להתרבות עצמם. בגלל זה, יש ליצור אריתרוציטים חדשים שיחליפו את אלה שמתים או אבודים בשטפי דם.

אצל גברים, מספר תאי הדם האדומים הוא כ -54 מיליון למיליליטר, ואילו אצל נשים הוא מעט נמוך יותר (48 מיליון). כעשרה מיליון אריתרוציטים אבודים מדי יום, ולכן יש להחליף כמות דומה.

דם אנושי, אריתרוציטים או כדוריות דם אדומות ושני תאי דם לבנים. צולם ונערך מתוך: Viascos.

אריתרוציטים נוצרים מאריתתרובלסטים גרעיניים המצויים במח העצם האדום של יונקים, בעוד שבחולי חוליות אחרים הם מיוצרים בעיקר בכליות ובטחול.

כשהם מגיעים לסוף ימיהם הם מתפצלים; ואז תאים המכונים מקרופאגים מקיפים אותם. מקרופאגים אלה קיימים בכבד, במח העצם האדומה ובטחול.

כאשר תאי הדם האדומים נהרסים, הברזל ממוחזר לשימוש חוזר ואילו שאר המוגלובין הופך לפיגמנט של מרה הנקרא בילירובין.

Erythropoiesis מגורה על ידי הורמון הנקרא אריתרופויטין, אך התהליך מווסת על ידי גורמים שונים, כמו טמפרטורה, לחץ חמצן, בין היתר.

שלבים ומאפייניהם

באורגניזמים בוגרים, אריתרופואיס מתרחשת באתרים מיוחדים במח העצם האדומה המכונה איים אריתרובלסטיים. לצורך היווצרות אריתרוציטים, חייבים להתרחש מספר תהליכים, החל מתפשטות תאים להתבגרות של תאי דם אדומים, עוברים בשלבים שונים של בידול תאים.

ככל שהתאים עוברים חלוקות מיטוטיות, גודלם וגודל הגרעין שלהם פוחת, כמו גם עיבוי כרומטין והמוגלוביניזציה. בנוסף, הם מתרחקים מאזור המוצא.

בשלבים האחרונים הם יאבדו את הגרעין ואת האברונים האחרים וייכנסו למחזור, וינועו דרך נקבוביות הציטופלסמה של תאי האנדותל.

ישנם סופרים המחלקים את כל תהליך האריתתרופיזיה לשני שלבים, הראשון של התפשטות והתמיינות התא; בעוד שאחרים מחלקים את התהליך על סמך מאפיינים ספציפיים של התא בכל שלב, כשהוא נצפה בכתם של רייט. בהתבסס על האחרון, שלבי אריתופוזיס הם:

יחידות גיבוש מושבות 1

הם התאים הראשונים הרגישים לאריתתרופויטין, חלק מהמחברים מכנים אותם אבות מִילואידים, או גם BFU-E, בגלל ראשי תיבותיהם באנגלית. הם מאופיינים על ידי ביטוי אנטיגנים לפני השטח כמו CD34, וכן על ידי נוכחות של קולטני אריתרופויטין בכמויות נמוכות.

תאים היוצרים מושבה ארתירואידית 2

מקוצר באנגלית בשם CFU-E, הם מסוגלים לייצר מושבות קטנות של אריתרובלסטים. מאפיין נוסף של תאים אלה הוא שכמויות הקולטנים לאריתרופויטין הם הרבה יותר גדולים מאשר ביחידות המייצרות מושבה.

3-פרוסטרובלסטים

נחשב כשלב ההבשלה הראשון של אריתרוציטים. הם מאופיינים בגודלם הגדול (14 עד 19 מיקרומטר לפי כמה מחברים, עד 25 מיקרומטר על פי אחרים). הגרעין מעוגל ומציג גם גרעין וכרומטין בשפע.

נחשב כשלב ההבשלה הראשון של אריתרוציטים. הם מאופיינים בגודלם הגדול (14 עד 19 מיקרומטר לפי כמה מחברים, עד 25 מיקרומטר על פי אחרים). הגרעין גדול, מעוגל, עם כרומטין מסודר בצורת חוטים ו -2 או 3 גרעינים.

בשלב זה מתחילה ספיגת ברזל בפלזמה. יש להם מחצית חיים של 20 שעות כדי לפנות את מקומם למיטוזה לשלב הבא.

ארתרובלסטים 4-Basophilic

נקראים גם נורמובלסטים, הם קטנים יותר מקודמיהם. תאים אלה מכתימים כחולים עם כתמים חיוניים, כלומר הם בסיסופיליים. הגרעין מעובה, הגרעין נעלם ויש להם מספר רב של ריבוזומים. בשלב זה מתחילה הסינתזה של המוגלובין.

בתחילת הדרך הם ידועים בשם אריתרובלסטים מסוג I, ולאחר חלוקה מיטוטית הם הופכים לסוג II, שנותרו בססופילים ומציגים סינתזה גבוהה יותר של המוגלובין. משך הזמן המשוער של שני התאים, יחד, דומה לזה של הפרוסטרובלסטים.

הֵמוֹגלוֹבִּין. צולם ונערך מתוך: צפיריס בוויקיפדיה בשפה האנגלית.

אריתרובלסטים 5-פוליכרומטופיליים

הם נוצרים על ידי חלוקה מיטוטית של erythroblasts מסוג II והם המהווים את התאים האחרונים עם היכולת להתחלק באמצעות מיטוזה. גודלם נע בין 8 ל 12 מיקרומטר, ויש להם גרעין מעוגל ומעובה.

הציטופלזמה של תאים אלה מוכתמת בצבע אפור עופרת עם הכתם של רייט. יש לו ריכוז גבוה של המוגלובין ומספר הריבוזומים נשאר גבוה.

אריתרובלסטים 6-אורתוכרומטיים

צבעם של תאים אלה ורוד או אדום בגלל כמות ההמוגלובין שיש להם. גודלו קטן מעט מזה של קודמיו (7 עד 10 מיקרומטר) ויש לו גרעין קטן, שיגורש על ידי אקסוציטוזה כאשר התאים מתבגרים.

7-רטיקולוציטים

הם נוצרים על ידי בידול של אריתרובלסטים אורתוכרומטיים, מאבדים אברונים וממלאים את הציטופלזמה שלהם בהמוגלובין. הם נשארים במח העצם האדום במשך יומיים-שלושה עד שהם נודדים לדם שם ישלימו את התבגרותם.

8-אריתרוציטים

הם האלמנטים הנוצרים בוגרים, תוצר הסיום של אריתרופואיזיס ואשר נוצרים על ידי התבגרותם של הרטיקולוציטים. יש להן צורה דו-קונבית בגלל היעדר גרעין והאינטראקציה בין ציטוס שלד האריתרוציט ושני חלבונים הנקראים ספקטרין ואקטין.

הם תאי הדם השכיחים ביותר, הם נוצרים מרטיפיקולוציטים. אצל יונקים יש להם צורה דו-קונבית בגלל היעדר גרעין והאינטראקציה בין הציטוס שלד האריתרוציט ושני חלבונים הנקראים ספקטרין ואקטין. בחוליות אחרות הם מעוגלים ושומרים על הגרעין.

תהליך אריתרופוזיס. צולם ונערך מ- A.mikalauskas בוויקיפדיה בשפה הליטאית

ויסות אריתרופואיזיס

למרות שאריתתרופויטין מגרה את היווצרותם של תאי דם אדומים כדי לשפר את יכולת נשיאת החמצן של הדם, ישנם כמה מנגנונים בסיסיים להסדרת היווצרות זו, כולל:

לחץ חמצן

ריכוז החמצן בדם מווסת את האריתתרופואיזיס. כאשר ריכוז זה נמוך מאוד בזרימת הדם לכליה, מעוררים ייצור תאי דם אדומים.

ריכוז נמוך זה של O2 רקמות יכול להתרחש כתוצאה מהיפוקסמיה, אנמיה, איסכמיה כלייתית או כאשר הזיקה של המוגלובין לגז זה גבוהה מהרגיל.

מיסשר, בשנת 1893, היה הראשון שהציע את הקשר בין היפוקסיה של רקמות לבין אריתרופואיזיס. עם זאת, היפוקסיה זו אינה מעוררת ישירות את מח העצם לייצור כדוריות דם אדומות, כפי שהציע מיסשר. במקום זאת, היא גורמת לכליה לייצר את ההורמון אריתרופויטין.

ייצור אריתרופויאטין כתוצאה מהיפוקסיה של הרקמות מווסת גנטית, והקולטנים המאתרים היפוקסיה כזו נמצאים בתוך הכליה. ייצור האריתתרופויטין מוגבר גם בגלל ירידה בלחץ חלקי של חמצן ברקמה בעקבות דימום.

התאים היוצרים אריתרופויטין נמצאים בכליה ובכבד. העלייה בייצור הורמון זה בזמן אנמיה נובעת מגידול במספר התאים המייצרים אותו.

טסטוסטרון

טסטוסטרון מווסת בעקיפין את האריתתרופוזיס, על ידי ויסות רמות הברזל בדם. הורמון זה פועל ישירות על פעולתו של חלבון ציטופלסמי הנקרא BMP-Smad (חלבון מורפוגנטי עצם בעצמותו באנגלית) בהפטוציטים.

עקב פעולת הטסטוסטרון, תעתיק ההפצנין מודחק. הפיסידין זה מונע מעבר של ברזל מתאים לפלסמה ממקרופאגים הממחזרים ברזל, מה שמוביל לירידה דרסטית בברזל הדם.

כאשר מתרחשת היפרופרמיה תהיה עיכוב של אריתרופויטין, מכיוון שלא יהיה ברזל לייצור אריתרוציטים.

טֶמפֶּרָטוּרָה

הוכח כי הטמפרטורה משפיעה על אריתריפוזיס. חשיפות לטמפרטורות נמוכות מאוד גורמות לצורך לייצר חום בבדים.

זה דורש הגדלת כמות האריתרוציטים על מנת לספק חמצן לרקמות היקפיות. עם זאת, לא ברור לחלוטין כיצד מתרחשת תקנה מסוג זה.

ויסות פרצרין

ככל הנראה, ישנה ייצור של אריתרופויטין על ידי נוירונים של מערכת העצבים המרכזית, כדי להגן על עצמם מפני נזק איסכמי ואופטופטוזיס. עם זאת, מדענים לא הצליחו להוכיח זאת עדיין.

סוכנים מגרים Erythropoiesis

סוכנים מגרים Erythropoiesis (ESAs) הם סוכנים האחראיים על גירוי ייצור האריתרוציטים. Erythropoietin הוא ההורמון באופן טבעי האחראי על תהליך זה, אך ישנם גם מוצרים סינתטיים בעלי תכונות דומות.

Erythropoietin הוא הורמון המסונתז בעיקר בכליה. בשלבי ההתפתחות המוקדמים, הכבד מעורב גם בייצור פעיל של אריתרופויטין. עם זאת, ככל שמתפתח ההתפתחות, הגוף האחרון ממלא פחות תפקיד בתהליך.

האריתתרוציט מתחיל לפזר קולטנים לאריתרופויטין על פני הקרום. Erythropoietin מפעיל סדרה של מפל אותות בין-תאיים המייצרים תחילה סינתזת המוגלובין וגורמים לרטיקולוציטים לפעול במהירות רבה יותר ולהשתחרר למחזור הדם.

ESAs מלאכותיים

ESAs מלאכותיים מסווגים לדורות (הראשון לשלישי), תלוי בתאריך בו הם נוצרו ושווקו. הם דומים מבחינה מבנית ופונקציונאלית לאריתרופויטין.

הדור הראשון של ה- ESA ידוע בשם epoetin alpha, beta ו- delta. השניים הראשונים מיוצרים על ידי שילוב מחדש של תאים מן החי והם בעלי אורך חיים של כחצי שעה בגוף. הדלתא של אפואטין מצידה מסונתז מתאים אנושיים.

Darbepoetin alfa הוא דור שני ESA, המופק מתאי אוגר סיניים בטכנולוגיה הנקראת DNA רקומביננטי. יש לו מחצית חיים של יותר מפי שלושה מזו של ה- ESA מהדור הראשון. בדומה לאפואוטינים, חלק מהספורטאים בעלי הביצועים הגבוהים ביותר השתמשו בדרב-פוטין כאמצעי לטיפול בסמים.

פעולת הקולטנים Erythropoetin רציף, או CERA עבור ראשי תיבות באנגלית, הוא השם הגנרי עבור ESA של דור שלישי. הם אינם מנסים לדמות את המבנה והתפקוד של אריתרופויטין, אלא פועלים על ידי גירוי הקולטן שלו, ובכך מגבירים את השפעותיו.

מחצית החיים שלו היא מספר שבועות במקום שעות, כמו התרופות הקודמות. אולם השימוש המסחרי מאז 2008, אולם השימוש הבלתי חוקי בפעילות ספורטיבית ככל הנראה נמשך שנתיים עד שלוש לפני המסחור החוקי שלה.

אריתרופואיזה לא יעילה

Erythropoiesis לא יעיל או לא יעיל מתרחש כאשר תאי הדם האדומים שנוצרו פגומים והם בדרך כלל נהרסים לפני או מעט אחרי שהם עוזבים את מח העצם.

אריתרופואיזה לא יעילה יכולה לנבוע מפגמים בסינתזה של חומצות גרעין, קבוצת ההאם או גלובינים. מומים אלה גורמים לסוגים שונים של אנמיה.

ליקויים בסינתזת חומצות גרעין

במקרה זה, קיים מחסור בחומצה פולית וקובאלמין, הסינתזה של ה- DNA נעצרת בגרעין של תאי המקדם האריתתרוציטים, כך שהם לא מסוגלים להתחלק באופן מיטוטי. הציטופלסמה מצידה אכן מגדילה את נפחה (מקרוציטוזיס), ומקורו בתא גדול בשם megaloblast.

במקרים אלה, מקורן של סדרת אנמיות הנקראות אנמיות מגאלובלסטיות, שהנפוצה בהן היא אנמיה pernicious. במחלה זו אין ספיגה של ויטמין B12 במעי הדק.

גורמים אחרים לאנמיה מגלובלסטית כוללים מחלות עיכול, ספיגה לקויה, מחסור בחומצה פולית ובגלל תרופות מסוימות.

תסמינים של אנמיה מסוג זה כוללים חיוורון חריג, עצבנות, אובדן תיאבון, שלשול, קושי בהליכה או חולשת שרירים. בהתאם לסיבה ניתן לטפל בתוספי ויטמין או חומצה פולית.

ליקויים בסינתזה של קבוצת ההם

אריתתרופוזיס לא יעיל בגלל מחסור בסינתזת ברזל יכול לגרום לשני סוגים של אנמיה; אנמיה מיקרוציטית כתוצאה ממחסור בברזל ואנמיה sideroblastic.

אנמיה מיקרוציטית ידועה כקבוצה של אנמיות המאופיינות בתאי דם אדומים חיוורים וקטנים, הם יכולים להיות בעלי מקורות שונים, כולל תלסמיה וארתרופוזיס לא יעיל.

באנמיה sideroblastic רמות הברזל וההמוסידרין גבוהות מאוד. המוסידרין הוא פיגמנט צהוב שמקורו בהמוגלובין ומופיע כאשר רמות המתכת גבוהות מהרגיל. אנמיה מסוג זה גורמת למוות של בזופילים במח העצם האדום ואין סינתזה של המוגלובין.

אנמיה של מחסור בברזל. צולם ונערך מתוך: ארהאבור אוסארו (פרופסור חבר).

זה נקרא אנמיה sideroblastic מכיוון שהארתרוציטים מתפתחים בצורה לא תקינה בגלל הצטברות ברזל בצורה של גרגירים, וקיבלו את השם של sideroblasts. אנמיה סידרובלסטית יכולה להיות מולדת או שהיא יכולה להיות משנית ויש לה סיבות שונות.

ליקויים בסינתזת הגלובין

במקרה זה, מופיעים אנמיה של תאי מגל ותלסמיה בטא. אנמיה בתאי מגל ידועה גם בשם אנמיה חרמשית. זה מיוצר על ידי מוטציה גנטית המובילה להחלפת חומצה גלוטמית לוולין במהלך סינתזה של בטא גלובין.

כתוצאה מהחלפה זו, זיקה ההמוגלובין לחמצן פוחתת וקיימת אטרופיה של האריתתרוציט, וקבלת צורת מגל במקום צורת הדיסק הבוהק הרגילה. החולה באנמיה חרמשית חשוף להפרעות מיקרו והמוליזה.

תלסמיה היא מחלה הנגרמת על ידי קידוד גנטי לקוי של α- ו- ß- גלובינים המובילה למוות מוקדם של האריתתרוציט. יש כמאה מוטציות שונות שיכולות לגרום לתלסמיה בדרגות חומרה שונות.

הפניות

1. אריתופרוזיס. בויקיפדיה. התאושש מ- en.wikipedia.org.
2. JP Labbrozzi (2015). ייצור אריתרוציטים מתאי CD34 ⁺ דם טבורי. עבודת דוקטורט. האוניברסיטה האוטונומית של ברצלונה. סְפָרַד.
3. H. Parrales (2018). פיזיולוגיה של erythropoiesis. התאושש מ- cerebromedico.com.
4. אֲנֶמִיָה. בויקיפדיה. התאושש מ- en.wikipedia.org.
5. סוכן ממריץ אריתופרוזיס. בויקיפדיה. התאושש מ- en.wikipedia.org.
6. אריתתרופואיזה לא יעילה. בויקיפדיה. התאושש מ- en.wikipedia.org.