תחום SH2: מאפיינים, מבנה ופונקציות - ביולוגיה - 2025

תחום SH2 (SRC ההומולוגיה 2) הוא תחום חלבון שמור ביותר באבולוציה ובהווה בלמעלה מ 100 חלבונים שונים, להיות הבולטת ביותר src oncoprotein, מעורב בתהליך העברת האותות בתוך התא.

תפקוד התחום מחייב לרצפי טירוזין זרחניים על חלבוני יעד; איחוד זה מעורר סדרת אותות המווסתים את ביטוי הגנים. תחום זה נמצא גם באנזים טירוזין פוספטאז.

תחומי SH2 נמצאים בדרך כלל יחד עם תחומים אחרים שקשורים למסלולי הולכת אותות. אחת האינטראקציות הנפוצות ביותר היא הקשר לתחום SH2 ו- SH3, שנראה שהוא מעורב בוויסות האינטראקציה עם רצפים עשירים בפרולין.

חלבונים יכולים להכיל תחום SH2 בודד או יותר מאחד, כפי שקורה לחלבון GAP ותת-היחידה p85 של פוספינוזיטול 3-קינאזים.

תחום ה- SH2 נחקר נרחב על ידי תעשיית התרופות במטרה לייצר תרופות להילחם במחלות כמו סרטן, אלרגיות, מחלות אוטואימוניות, אסטמה, איידס, אוסטאופורוזיס, ועוד.

מאפיינים

תחום SH2 מורכב מכ- 100 חומצות אמינו המחוברות לתחומים קטליטים. הדוגמה הבולטת ביותר היא אנזימי טירוזין קינאז, האחראים על זרז העברת קבוצת פוספטים מ- ATP לשאריות חומצות אמינו טירוזין.

יתר על כן, דווח על תחומי SH2 בתחומים לא קטליטיים כמו crk, grb2 / sem5 ו- nck.

תחומי SH2 קיימים באוקריוטות גבוהות יותר והוצע כי הם מופיעים גם בשמרים. ביחס לחיידקים, דווח על מודול שמזכיר את תחומי ה- SH2 ב- Escherichia coli.

חלבון ה- src הוא הטירוזין קינאז הראשון שהתגלה, שכאשר הוא מוטט ככל הנראה מעורב בוויסות פעילות קינאז וגם בקידום האינטראקציות של חלבונים אלה עם רכיבים אחרים בתא.

לאחר גילוי הדומיינים בחלבון SCR, זוהה תחום SH2 במספר משמעותי של חלבונים מגוונים במיוחד, כולל טירוזין קינאזות וגורמי שעתוק.

מִבְנֶה

המבנה של תחום SH2 נחשף על ידי שימוש בטכניקות כמו דיפרקציה של רנטגן, קריסטלוגרפיה ו- NMR (תהודה מגנטית גרעינית), תוך מציאת דפוסים נפוצים במבנה המשני של תחומי ה- SH2 שנלמדו.

לתחום SH2 יש חמישה מוטיבים שמורים מאוד. תחום גנרי מורכב מגיליונות β גרעיניים עם חלקים קטנים סמוכים של יריעות β אנטי-פאראלליות, מסודרים על ידי שני סלילי α.

שאריות חומצות אמינו בצד אחד של העלה ובאזור ה- AA הסופי N מעורבות בתיאום קשירת הפפטידים. עם זאת, שאר מאפייני החלבונים משתנים למדי בין התחומים הנחקרים.

בחלק הטרמינלי של הפחמן נמצא שארית איזוליאוצין בתנוחה השלישית ויוצרת כיס הידרופובי על פני התחום SH2.

מאפיין חשוב הוא קיומם של שני אזורים, שלכל אחד מהם פונקציה מסוימת. האזור שבין סליל ה- α הראשון לגליון β הוא אתר זיהוי הפוספוטירוזין.

באופן דומה, האזור שבין גיליון ה- β לסליל α של הפחמן הסופי מהווה אזור האחראי על אינטראקציה עם שאריות הפחמן הסופני של פוספטירוזין.

מאפיינים

תפקיד תחום ה- SH2 הוא ההכרה במצב הזרחני בשאריות חומצת האמינו טירוזין. תופעה זו היא קריטית בהולכת האות, כאשר מולקולה הממוקמת מחוץ לתא מוכרת על ידי קולטן על הממברנה ומעובדת בתוך התא.

הולכת אות היא אירוע רגולטורי חשוב ביותר, בו התא מגיב לשינויים בסביבתו החוץ תאית. תהליך זה מתרחש בזכות הולכת אותות חיצוניים הכלולים במסרים מולקולריים מסוימים דרך הממברנה שלו.

זרחן טירוזין מוביל להפעלה רציפה של אינטראקציות חלבון-חלבון, מה שמביא לשינוי בביטוי הגנים או לשינוי בתגובה התאית.

חלבונים המכילים תחומי SH2 מעורבים במסלולי רגולציה הקשורים לתהליכים תאיים חיוניים, כמו סידור מחדש של ציטוס-שלד, הומאוסטזיס, תגובות חיסוניות והתפתחות.

אבולוציה

דווח על נוכחות התחום SH2 באורגניזם החד-תאי הפרימיטיבי Monosiga brevicollis. תחום זה נחשב להתפתח כיחידת איתות בלתי-תלויה עם הופעת זרחן טירוזין.

משערים כי סידור האבות של התחום שימש לכיוון הקינאזות אל מצעיהם. לפיכך, עם עליית המורכבות באורגניזמים, תחומי ה- SH2 רכשו פונקציות חדשות במהלך ההתפתחות, כמו ויסות אלוסטרלי של התחום הקטליטי של קינאזים.

השלכות קליניות

לימפופרוליפרטיביות מקושרות ל- X

זוהו כמה תחומי SH2 שעברו מוטציה כגורמים למחלות. מוטציות בתחום SH2 ב- SAP גורמות למחלות לימפופרוליפרטיביות הקשורות ל- X, הגורמות לעלייה גבוהה ברגישות לנגיפים מסוימים ובכך להפצה בלתי מבוקרת של תאי B.

שגשוג מתרחש מכיוון שהמוטציה של תחומי ה- SH2 גורמת לכישלונות במסלולי האיתות בין תאי B ו- T, מה שמוביל לזיהומים נגיפיים ולגידול בלתי מבוקר של תאי B. למחלה זו שיעור תמותה גבוה.

אגמגלובולינמיה מקושרת ל- X

באופן דומה, מוטציות יתדות בתחום ה- SH2 של חלבון קינאז של ברוטון אחראיות למצב הנקרא אגמגלובולינמיה.

מצב זה קשור לכרומוזום X, מאופיין בהיעדר תאי B ועל ידי ירידה חדה בריכוזי האימונוגלובולינים.

תסמונת נונאן

לבסוף, מוטציות באזור הטרמינלי של אזור ה- SH2 בתחום החלבון טירוזין פוספטאז 2 הן הגורם לתסמונת נונאן.

פתולוגיה זו מאופיינת בעיקר במחלות לב, קומה קצרה כתוצאה מקצב צמיחה איטי יותר, ואי-ספיקות פנים ושלד. בנוסף, המצב יכול להציג פיגור שכלי ופסיכומוטורי ברבע מהמקרים שנחקרו.

הפניות

1. ברג, JM, Stryer, L., & Tymoczko, JL (2007). בִּיוֹכִימִיָה. התהפכתי.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). דומיינים של SH2: מודולטורים של פעילות טירוזין קינאז שאינם קולטנים. חוות דעת נוכחית בביולוגיה מבנית, 19 (6), 643–649.
3. קורוכקינה, נ '(עורכת). (2015). תחומי Sh: מבנה, מנגנונים ויישומים. שפרינגר.
4. סוייר, TK (1998). Src homology - 2 תחומים: מבנה, מנגנונים וגילוי תרופות. מדע פפטיד, 47 (3), 243–261.
5. שלזינגר, ג '(1994). SH2 / SH3 איתות חלבונים. חוות דעת נוכחית בגנטיקה ופיתוח, 4 (1), 25-30.