דיסטרופין: מאפיינים, מבנה ותפקודים - ביולוגיה - 2025

בדיסטרופין הוא מוט בצורת חלבון או מוט הקשורים קרום התא של שלד, חלק משריר לב, תאי עצב גם הווה ואיברים אחרים של הגוף האנושי.

יש לו פונקציות הדומות לאלו של חלבונים ציטו-שלדיים אחרים, והוא האמין שעובד בעיקר על יציבות קרום סיבי השריר וקשירת קרום המרתף החוץ-תאי ל ציטוס שלד התאי.

מבנה מולקולרי של דיסטרופין (מקור: נורווד, פלורידה, סאת'רלנד-סמית, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J.

הוא מקודד בכרומוזום X, באחד הגנים הגדולים שתוארו לבני אדם, שחלק ממוטציותיו מעורבות בפתולוגיות הקשורות לכרומוזומי המין, כמו ניוון שרירים של דושן (DMD).

פתולוגיה זו היא ההפרעה התורשתית השנייה בשכיחה בעולם. זה משפיע על אחד מכל 3500 גברים ומתגלה בין 3 ל 5 שנים כבזבוז שרירים מואץ שיכול להפחית את תוחלת החיים ליותר מ 20 שנה.

גן הדיסטרופין היה מבודד לראשונה בשנת 1986 ואופיין באמצעות שיבוט חיובי, שייצג התקדמות רבה לגנטיקה המולקולרית של אותה תקופה.

מאפיינים

דיסטרופין הוא חלבון מגוון מאוד הקשור לקרום הפלזמה של תאי השריר (סרקולמה) ועם זה של תאים אחרים במערכות גוף שונות.

המגוון שלו נובע מתהליכים שקשורים לוויסות הביטוי של הגן המקודד אליו, שהוא אחד הגנים הגדולים ביותר שתוארו לבני אדם. הסיבה לכך היא שיש בה יותר מ- 2.5 מיליון זוגות בסיס, המהווים כ- 0.1% מהגנום.

גן זה בא לידי ביטוי בעיקר בתאי שרירי השלד והלב וגם במוח, אם כי במידה פחותה הרבה יותר. זה מורכב מכ- 99% אינטרסים, ואזור הקידוד מיוצג על ידי 86 אקסונים בלבד.

מוכרים שלוש איזופורמות שונות של חלבון זה שמקורן בתרגום של שליחים המועתקים משלושה מקדמים שונים: כזה שנמצא רק בנוירונים קליפתיים והיפוקמפיים, אחר בתאי פורקינה (גם במוח) והאחרון בתאי שריר (שלד ולב).

מִבְנֶה

מאחר וניתן "לקרוא" את הגן הדיסטרופין ממקדמים פנימיים שונים, ישנם איזופורמים שונים של חלבון זה שהם כמובן בגדלים שונים. על סמך זה, מתואר להלן מבנה האיזופורמים "המלאים" וה"קצרים ".

Isoforms "שלם" או "שלם"

האיזופורמות ה"שלמות "של דיסטרופין הם חלבונים בצורת מוט שיש להם ארבעה תחומים חיוניים (N- מסוף, תחום מרכזי, תחום עשיר בציסטאין ותחום C- סופני) שמשווים יחד קצת יותר מ -420 kDa והם בערך 3,685 שאריות חומצות אמיניות.

התחום הטרמינלי דומה ל- α-actinin (חלבון המחייב אקטין) ויכול להיות בין 232 ל- 240 חומצות אמינו, תלוי באיזופורם. תחום הליבה או המוט מורכב מ- 25 חזרות סליל משולשות דמויות ספקטרין ויש בהן כ 3000 שאריות חומצות אמינו.

האזור הטרמינלי C של התחום המרכזי, המורכב מתחום עשיר חוזר על ציסטאין, מכיל כ -280 שאריות והוא דומה מאוד למוטיב הקשור לסידן הקיים בחלבונים כמו קלמודולין, α-actinin ו- β -ספקטרום. התחום הסופי C של החלבון מורכב מ- 420 חומצות אמינו.

איזופורמים "קצרים"

מכיוון שלגן הדיסטרופין יש לפחות ארבעה מקדמים פנימיים, יתכנו חלבונים באורכים שונים, אשר נבדלים זה מזה בגלל היעדר תחום כלשהו.

לכל אחד מהמקדמים הפנימיים יש אקסון ראשון ייחודי המופרד לאקסונים 30, 45, 56 ו 63, ומייצר מוצרים של 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) ו- 71 kDa (Dp71) ) שמתבטאים באזורים שונים בגוף.

Dp260 בא לידי ביטוי ברשתית העין ומתקיים בד בבד עם צורות מוחיות ושרירים מלאות. Dp140 נמצא במוח, ברשתית העין ובכליות ואילו Dp116 נמצא רק בעצבים היקפיים למבוגרים ו- Dp71 נמצא ברוב הרקמות הלא שריריות.

מאפיינים

לדברי מחברים שונים, לדיסטרופין פונקציות שונות שלא רק מרמזות על השתתפותה כחלבון של הציטוס שלד.

יציבות הממברנה

תפקידו העיקרי של דיסטרופין, כמולקולה הקשורה לקרום תאי העצב והשריר, הוא לקיים אינטראקציה עם לפחות שישה חלבוני קרום אינטגרליים שונים, איתם הוא נקשר ליצירת מתחמי דיסטרופין-גליקופרוטאין.

היווצרות קומפלקס זה מייצרת "גשר" דרך הממברנה של תאי השריר או הסרקולמה ומחברת "בגמישות" את הלמינה הבסיסית של המטריצה ​​החוץ תאית עם הציטוס שלד הפנימי.

תסביך הדיסטרופין-גליקופרוטאין מתפקד בייצוב הממברנה ובהגנה על סיבי השריר מפני נמק או נזק הנגרם כתוצאה מהתכווצות הנגרמת לפרקי זמן ארוכים, אשר הוכח באמצעות גנטיקה הפוכה.

לעיתים קרובות "ייצוב" זה נתפס כמקביל למה שחלבון דומה המכונה ספקטרין מספק תאים כמו תאי דם אדומים המסתובבים בדם כאשר הם עוברים דרך נימים צרים.

הולכת אותות

לדיסטרופין, או ליתר דיוק תסביך החלבון שהוא מייצר עם גליקופרוטאינים בקרום, לא רק יש פונקציות מבניות, אלא גם צוין כי יתכן שיש לו כמה פונקציות בתחום איתות ותקשורת של התא.

מיקומו מצביע על כך שהוא עשוי להשתתף בהעברת מתח מחוטי אקטין בסרקומרים של סיבי שריר דרך קרום הפלזמה למטריצה ​​החוץ תאית, מכיוון שזה קשור פיזית לחוטים אלה ועם החלל החוץ תאי.

עדויות לתפקודים אחרים בהולכת האות עלו ממחקרים שנערכו עם מוטנטים לגן הדיסטרופין, בהם נצפים פגמים במערכות האיתות הקשורים למוות תאים מתוכנן או להגנה על התא.

הפניות

1. Ahn, A., & Kunkel, L. (1993). המגוון המבני והתפקודי של דיסטרופין. גנטיקה בטבע, 3, 283-291.
2. דודק, RW (1950). היסטולוגיה בתפוקה גבוהה (מהדורה שנייה). פילדלפיה, פנסילבניה: ליפינקוט וויליאמס ווילקינס.
3. Ervasti, J., & Campbell, K. (1993). דיסטרופין ושלד הממברנה. חוות דעת נוכחית בביולוגיה של התא, 5, 85-87.
4. הופמן, אי.פי., בראון, ר.ה. וקונקל, LM (1987). דיסטרופין: תוצרת החלבון של לוקוס הדיסטרופיה השרירית של דושן. תא, 51, 919-928.
5. קניג, מ., מונקו, א. וקונקל, ל. (1988). רצף מלא ציטוס-שלד בצורת מוט של חלבון דיסטרופין מנבא א. תא, 53, 219-228.
6. Le, E., Winder, SJ, & Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: יותר מסכום חלקיו. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713–1722.
7. Love, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., and Davies, K. (1993). חלבונים הקשורים לדיסטרופין ודיסטרופין: סקירה של מחקרי חלבון ו- RNA. נוירומוסק. אי-סדר. , 3 (1), 5–21.
8. Muntoni, F., Torelli, S., & Ferlini, A. (2003). דיסטרופין ומוטציות: גן אחד, מספר חלבונים, מספר פנוטיפים. Neurology Lancet, 2, 731–740.
9. פסטרנק, סי, וונג, ס., ואלסון, אל (1995). תפקוד מכני של דיסטרופין בתאי שרירים. Journal of Biology Biology, 128 (3), 355-361.
10. Sadoulet-Puccio, HM, & Kunkell, LM (1996). דיסטרופין וצורות הסביבה שלו. פתולוגיה מוחית, 6, 25-35.