ציטוכרום C אוקסידאז: מבנה, פונקציות, מעכבים - ביולוגיה - 2025

מונואמין ציטוכרום C הינו קומפלקס של חלבונים אנזימטי שיכול לחצות את bilayer השומנים של קרום התא. זה ממיסי-מסיס והוא קשור בעיקר לקרום הפנימי של המיטוכונדריה, ונמצא הן באורגניזמים פרוקריוטיים (חיידקים) והן באיקריוטים (חד-תאיים ורב-תאיים).

אנזים זה מכונה גם מורכב IV, חיוני בפונקציות המטבוליות האירוביות של אורגניזמים, מכיוון שהוא חיוני בשרשרת הובלת האלקטרונים בה התא שורף סוכרים ולוכד חלק מהאנרגיה המשתחררת לאגירת אדנוזין טריפוספט או ATP.

מודל כדור-ומקל של heme, של מולקולה שנמצאת במבנה הגבישי של ציטוכרום c אוקסידאז בלב שור. צולם ונערך מתוך: בנג'ה-bmm27.

פירוש השם ציטוכרום הוא "פיגמנטים סלולריים". אלה חלבוני דם הנושאים אלקטרונים. ציטוכרומים התגלו על ידי הרופא האירי צ'רלס אלכסנדר מקמן בשנת 1884. מקמן החלוץ את תגלית פיגמנט הנשימה בדם, שכונה היום ציטוכרום 1.

בשנות העשרים של המאה הקודמת, האנטומולוג וה parasitologist הרוסי דיוויד קילין גילה מחדש ואיפיין פיגמנטים בדרכי הנשימה והיה זה שקרא להם ציטוכרומים. למרות שמקמון גילה אותם בשנת 1884, הקהילה המדעית שכחה אותו וחלקם אף פירשו לא נכון את יצירתו.

מאפיינים כלליים

באופן כללי, לפיגמנטים נשימתיים יש ספקטרום אור נראה גלוי. ידוע כי ישנם לפחות ארבעה מתחמי חלבון ממברנה אינטגרלית בהם ישנם 5 סוגים שונים של ציטוכרומים: a, a3, b, c1 ו- c, המסווגים לפי אורכי הגל של מקסימות הקליטה הספקטרלית.

בדרך כלל הם נמצאים על הקרום הפנימי של המיטוכונדריה. עם זאת, הם נצפו גם בתכנית הרטרופוליה האנדופלסמית ובכלורופלסטים, באורגניזמים אוקריוטיים ופרוקריוטיים.

הם מציגים את הקבוצה התותבת המכילה ברזל (Fe). כל אחד מהציטוכרומים הידועים פועל במתחמי מולטי-אנזים בהובלת אלקטרונים בתהליך הנשימה או בשרשרת הנשימה.

לציטוכרומים יש תפקיד להשתתף בתגובות להפחתת חמצון. תגובות הפחתה, בהן הן מקבלות אלקטרונים, מתרחשות באופן שונה עבור כל סוג של ציטוכרום, וערכן נקבע על ידי זרימת האלקטרונים בשרשרת הנשימה.

-ציטוכרום ג

ידועות ארבע כיתות של ציטוכרום C, שהן כדלקמן.

כיתה א

במסגרת כיתה זו נמצאים ציטוכרומסים c (lowspin) המסיסים עם ספין נמוך, שנמצאים בחיידקים ובמיטוכונדריה. הם אוקטאהדרלה. אתר הכריכה של ההם נמצא בקצה ה- N של היסטידין והליגנד השישי מסופק על ידי שאריות של מתיונין בקצה C.

מתוך מעמד זה ניתן להכיר אפילו כמה תת-סוגות, אשר המבנה התלת-ממדי שלה נקבע.

כיתה ב '

ציטוכרום C מסתובב גבוה וכמה ציטוכרומים ספין נמוך נמצאים בכיתה זו. לאלה עם פנייה גבוהה יש את אתר הכריכה קרוב לקצה C, ובאלה עם פנייה נמוכה נראה כי הליגנד השישי הוא משקע מתיונין ליד הקצה N. הם מתואמים עם ligand histidine החמישי.

כיתה ג

מעמד זה מאופיין בהצגת ציטוכרומים c עם Heme מרובים (c3 ו- c7) ופוטנציאל להפחתת חמצון, עם 30 שאריות חומצות אמיניות בלבד לקבוצת heme. בנציגים של מעמד זה, לקבוצות heme c יש מבנה ופונקציות לא שוות ערך, בנוסף להציג פוטנציאלים שונים של רדוקס. הם אוקטאהדרלה.

כיתה ד

על פי חלק מהמחברים, כיתה זו נוצרה רק כדי לכלול חלבונים מורכבים שקבוצות תותבות אחרות מציגות, כמו גם heme c, או flavocytochrome c, בין היתר.

ציטוכרום c אוקסידאז או קומפלקס IV

ציטוכרום c אוקסידאז הוא אנזים מיטוכונדריאלי שמבצע את השלב הסופי של הובלת אלקטרונים בנשימה סלולרית. אנזים זה מזרז את הובלת האלקטרונים מ ציטוכרום C מופחת לחמצן.

תרכובות כימיות מסוימות כמו ציאניד, פחמן דו חמצני ואזיד, יכולות לעכב את תפקודו של אנזים זה, ולגרום למה שמכונה אספקסיה כימית תאית. צורות אחרות של עיכוב של IV מורכבות הן מוטציות גנטיות.

מנקודת מבט אבולוציונית, ציטוכרום c אוקסידאז נמצא רק באורגניזמים אירוביים, ומספר קבוצות של מדענים מציעים כי נוכחותו של חלבון זה מעידה על קשרים אבולוציוניים שבהם צמחים, פטריות, וגם בעלי חיים חולקים אב קדמון משותף.

מִבְנֶה

ציטוכרום c אוקסידאז יוצר קומפלקס הומודימר, כלומר מורכב משני מונומרים דומים בקרום הפנימי של המיטוכונדריה. קומפלקס האנזים מורכב משלושה עד 4 יחידות משנה באורגניזמים פרוקריוטים ומקסימום 13 (יש המציעים 14) פוליפפטידים באורגניזמים כמו יונקים.

באורגניזמים אלה 3 פוליפפטידים הם ממוצא מיטוכונדריאלי והשאר מקורם בגרעין. לכל מונומר 28 מסוקי טרנסממברנה המפרידים בין תחומים הידרופיליים כנגד מטריקס הממברנה וחלל הבין-ממברנה.

יש לו יחידה קטליטית אחת, שנמצאת בכל האנזימים המזרזים תגובות חמצון / הפחתה, תוך שימוש בחמצן מולקולרי (אוקסידאזים, בעיקר נחושת-הם). המתחם מכיל ציטוכרומים a ו- a3 המקושרים על ידי יחידת משנה I ושני מרכזי נחושת.

יש לו קבוצות heme c או יותר הקשורות למבנה החלבון שמסביב על ידי קשר אחד או יותר (בדרך כלל שניים) של תאיוטר. מחברים אחרים מציעים כי קיימת קבוצת heme C יחידה שקושרת באופן קוולנטי לחלבון שבין טבעת הפורפירין לשני שאריות ציסטאין.

קבוצת ה- heme c היחידה שהוזכרה לעיל מוקפת בשיירים הידרופוביים והיא מתואמת הקס, כאשר היסטידין נמצא במצב 18 של שרשרת הפוליפפטיד ומתיונין במצב 80.

יחידת משנה ציטוכרום c אוקסידאז F. נלקחה ונערכה מתוך: ג'וואהאר סוומינתן וצוות ה- MSD במכון האירופי לביואינפורמטיקה.

מאפיינים

ציטוכרום C אוקסידאזים הם גיבורים בשלושה מנגנונים פיזיולוגיים עיקריים, אותם נראה בהמשך.

אפופטוזיס או מוות תאים מתוכנת

אפופטוזיס הוא הרס תאים מתוכנן או מוות, הנגרם על ידי האורגניזם עצמו ומטרתו לשלוט על צמיחה, התפתחות, חיסול רקמות פגומות ויסות מערכת החיסון. בתהליך פיזיולוגי זה, ציטוכרום סי אוקסידאז משתתף כחומר ביניים.

חלבון זה, המשתחרר על ידי המיטוכונדריה, מוביל לאינטראקציה עם הרטיקול האנדופלמזי הגורם להפרשת סידן או לשחרורו. העלייה המתקדמת בסידן מעוררת שחרור מאסיבי של ציטוכרום c אוקסידאז, עד להגיע לרמות ציטוטוקסיות של סידן.

רמות ציטוטוקסיות של סידן ושחרור ציטוכרומים c גורמות להפעלת אשד של כמה אנזימי caspase, האחראים להשמדת התאים.

התחדשות תאים או רקמות

מספר מחקרים מצביעים על כך שכאשר ציטוכרום סי אוקסידאז נחשף לאורכי גל של 670 ננומטר, הוא משתתף במתחם תפקודי, החודר לרקמות פגועות או פגועות ומגביר את קצב התחדשות התאים.

מטבוליזם אנרגטי

זה אולי התפקיד הידוע ביותר והרלוונטי ביותר של ציטוכרום c אוקסידאז. דווקא קומפלקס האוקסידאז (משרשרת הנשימה) הוא זה שאחראי על איסוף האלקטרונים מציטוכרום C והעברתם למולקולת החמצן, צמצום לשתי מולקולות מים.

מחובר לתהליך זה, טרנסלוקציה של פרוטונים מתרחשת דרך הממברנה, וכתוצאה מכך נוצר שיפוע אלקטרו-כימי שמשמש קומפלקס ה- ATP לייצור או סינתזה של ATP (אדנוזין טריפוספט).

מעכבים

ציטוכרום C אוקסידאז מעכב על ידי תרכובות כימיות שונות ותהליכים. האופן בו הוא מתרחש יכול להתעורר כדרך טבעית לווסת את הייצור או הפעולה של האנזים או שהוא יכול להתרחש בטעות בגלל הרעלה.

בנוכחות אזיד, ציאניד או פחמן חד חמצני, ציטוכרום c אוקסידאז נקשר לאלה ותפקוד קומפלקס החלבון מעכב. זה גורם לשיבוש בתהליך הנשימה הסלולרי ובכך גורם לחנק הכימי של התאים.

תרכובות אחרות כמו תחמוצת החנקן, מימן גופרתי, מתנול וכמה אלכוהולים מתיליים גורמות אף הן לעיכוב של ציטוכרום C אוקסידאז.

מחסור ב

ציטוכרום c אוקסידאז הוא אנזים הנשלט על ידי גנים הן בגרעין והן במיטוכונדריה. ישנן שינויים או מוטציות גנטיות שיכולות להוביל למחסור בציטוכרום C אוקסידאז.

מוטציות אלו מפריעות לתפקודיות האנזים, מכיוון שהן משנות את המבנה האנזימטי שלה, ומביאות עימו הפרעות מטבוליות במהלך התפתחות העוברית (על פי מחקרים בבני אדם), אשר ישפיעו אחר כך על האורגניזם בשנות חייו הראשונות.

מחסור בציטוכרום c אוקסידאז משפיע על רקמות עם דרישה גבוהה לאנרגיה, כמו הלב, הכבד, המוח והשרירים. הסימפטומים של מוטציות אלו באים לידי ביטוי לפני שנתיים בחיים ויכולים להתבטא כתנאים חזקים או קלים.

ניתן לראות תסמינים קלים אפילו זמן קצר לאחר השנה הראשונה, ואנשים שאיתם בדרך כלל רק ירדו במתח שרירים (היפוטוניה) ואטרופיה של שרירים (מיופתיה).

מצד שני, אנשים הסובלים מתסמינים חזקים יותר עשויים לסבול מאטרופיה של שרירים ואנצפלומיאופתיה. מצבים אחרים הנגרמים על ידי היעדר ציטוכרום c אוקסידאז הם קרדיומיופתיה היפרטרופית, הגדלה פתולוגית של הכבד, תסמונת ליי וחמצת לקטית.

שימושים בפילוגניה

פילוגניות היא המדע שאחראי על מחקרי המקור, היווצרותם והתפתחותם האבולוציונית מנקודת מבט אבות-צאצאים, של אורגניזמים. בעשורים האחרונים מחקרי פילוגניות עם ניתוח מולקולרי היו תכופים יותר ויותר, והניבו מידע רב ופתרו בעיות טקסונומיות.

במובן זה, כמה מחקרים פילוגנטיים מצביעים על כך שהשימוש באקסידזות ציטוכרום c יכול לעזור בביסוס קשרים אבולוציוניים. הסיבה לכך היא שמכלול החלבונים הזה שמור ביותר ונמצא במגוון רחב של אורגניזמים, החל מפרוטסטים חד-תאיים לחוליות גדולות.

דוגמאות לכך הן הבדיקות שבוצעו אצל בני אדם, שימפנזים (Pan paniscus) ומכסי Rhesus (Macaca mulatta). בדיקות כאלה חשפו שמולקולות האצטזז ציטוכרום C של האדם והשימפנזה היו זהות.

הוא הראה גם כי מולקולות הציטוכרום c אוקסידאז של המקה Rhesus נבדלו זו מזו בחומצה אמינית אחת מאלו של השניים הראשונים, וכתוצאה מכך אישרו שוב את יחסי האבות-צאצאים בין השימפנזים לבני האדם.

הפניות

1. RP אמבלר (1991). השתנות רצף בציטוכרומים חיידקיים. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - ביואנרגטיקה.
2. ציטוכרום ג. התאושש מ- newworldencyclopedia.org.
3. V. Colman, E. Costa, R. Chaves, V. Tórtora (2015). תפקידים ביולוגיים של ציטוכרום C: הובלת אלקטרונים מיטוכונדריאלית, מוות תאים מתוכנת ורווח בפעילות החמצן. ביומנים של הפקולטה לרפואה.
4. תת יחידת ציטוכרום C אוקסידאס I. התאושש מ- ebi.ac.uk.
5. L. Youfen, P. Jeong-Soon, D. Jian-Hong & B. Yidong (2007). יחידת משנה ציטוכרום c אוקסידאז IV חיונית לתפקוד ההרכבה והנשימה של מתחם האנזים. Journal of Bioenergetics and Biomembranes.
6. קבוצת גנים: מתחם מיטוכונדריאלי IV: תת יחידות ציטוכרום c אוקסידאז (COX, MT-CO). התאושש מ- genenames.org.
7. EF הרטרי (1973). גילוי הציטוכרום. חינוך ביוכימי.
8. ציטוכרום C אוקסידאז, מחסור ב…. התאושש מ- ivami.com.
9. CK Mathews, KE van Holde & KG Ahern (2002). ביוכימיה. מהדורה שלישית. חברת הוצאת בנימין / קאמינגס בע"מ