Cyclooxygenases (Coxs), הידוע גם בשם synthases פרוסטגלנדין H או synthases פרוסטגלנדין endoperoxide, oxygenases הם אנזימים השייכים חומצת שומן Myeloperoxidase superfamily ונמצאים בכל החוליות.
Cyclooxygenases הם אנזימים דו-פונקציונליים, מכיוון שיש להם שתי פעילויות קטליטיות שונות: פעילות cyclooxygenase ופעילות של peroxidase, המאפשרות להם לנתח את הבי-חמצן והקטנת החומצה הערכידונית ליצירת פרוסטגלנדין.
תגובה מנותזת על ידי אנזימי cyclooxygenase (מקור: Pancrat באמצעות Wikimedia Commons)
הם לא נמצאו בצמחים, בחרקים או באורגניזמים חד-תאיים, אולם בתאי חוליות הם אנזימים אלה ממוקמים בעיקר בקרום הרטיפלום האנדופלמזי, עם דיווחים על נוכחותם במעטפת הגרעינית, גופי השומנים, המיטוכונדריה, מבנים חוטיים. , שלפוחיות וכו '.
הגילויים הראשונים של המוצרים המסונתזים על ידי cyclooxygenases נעשו בנוזלי זרע, וזו הסיבה שחשבה תחילה שמדובר בחומרים המיוצרים בערמונית, וזו הסיבה שהם נקראו "פרוסטגלנדינים".
כיום ידוע כי פרוסטגלנדינים מסונתזים בכל הרקמות של בעלי החוליות ואפילו באורגניזמים שאין להם בלוטות הערמונית, וכי האיזומרים האחרים של מולקולות אלה הם בעלי תפקידים שונים בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים שונים כמו חום, רגישות ל כאב או אלגסיה, דלקת, פקקת, mitogenesis, vasodilation ו vasoconstriction, ביוץ. תפקודי כליות וכו '.
סוגים
דווח על קיומם של שני סוגים של cyclooxygenases בקרב בעלי חוליות. הראשון שהתגלה וטוהר ידוע בשם COX-1 או פשוט COX, והוא טוהר לראשונה בשנת 1976 מעל שלפוחית הזרע של כבשים ופרות.
הציקלו-אוקסינוזה השנייה שהתגלתה בקרב האוקריוטות הייתה COX-2 בשנת 1991. עד היום הוכח כי כל בעלי החוליות, כולל דגים סחוסיים, דגים גרמיים, ציפורים ויונקים הם בעלי שני גנים המקודדים לאנזימים. COX.
אחד מהם, COX-1, מקודד ל cyclooxygenase 1 שהוא מכונן, ואילו הגן COX-2 מקודד ל cyclooxygenase 2 הניתנים להשראה.
מאפיינים של שני הגנים ומוצרי האנזים שלהם
האנזימים COX-1 ו- COX-2 דומים למדי, מה שמובן שיש דמיון של 60-65% בין רצפי חומצות האמינו שלהם.
הגנים האורתולוגיים COX-1 (גנים במינים שונים שמקורם זהה) בכל מיני בעלי החיים בעלי החוליות מייצרים חלבונים COX-1 החולקים עד 95% מזהות רצפי חומצות האמינו שלהם, וזה נכון גם לגבי אורתולוגים של COX-2, שמוצריהם חולקים זהות של 70-90%.
לקרנינאים ולגיזרי הים יש גם שני גנים של COX, אך אלה שונים מאלה של בעלי חיים אחרים, כך שחלק מהמחברים משערים כי גנים אלו יכולים היו להיווצר באירועי שכפול עצמאיים מאותו אב קדמון משותף.
COX-1
הגן COX-1 שוקל בערך 22 קילוגרם והוא מתבטא באופן קונסטיטוטיבי כדי לקודד את חלבון COX-1, שיש לו פחות או יותר 600 שאריות חומצות אמיניות לפני העיבוד, מכיוון שיש לו פפטיד אות הידרופובי לאחר ההסרה שלו מניב חלבון של כ 576 חומצות אמינו.
חלבון זה נמצא בעיקר בתכנית הרטרופוליה האנדופלסמית והמבנה הכללי שלו הוא בצורת הומודימר, כלומר שתי שרשראות פוליפפטיד זהות שמתחברות ליצירת החלבון הפעיל.
COX-2
לעומת זאת, הגן COX -2 שוקל כ -8 קילובין והביטוי שלו נוצר על ידי ציטוקינים, גורמי גדילה וחומרים אחרים. זה מקודד לאנזים COX-2 שיש בו, כולל האות פפטיד, 604 שאריות חומצות אמינו ו- 581 לאחר העיבוד.
אנזים זה הוא גם הומודימר ונמצא בין הרטיקול האנדופלמזי למעטפת הגרעינית.
מבנה מולקולרי של cyclooxygenase סוג 2 (COX-2) (מקור: ציטוכרום c בוויקיפדיה האנגלית באמצעות ויקימדיה Commons)
מהניתוח של המבנים שלהם, נקבע כי האנזימים COX-1 ו- COX-2 מחזיקים בקצה N-terminal שלהם ובאתר הסמוך לפפטיד האות, "מודול" ייחודי של גורם גדילה אפידרמלית (EGF, של גורם צמיחת אפידרמלית באנגלית).
במודול זה ישנם קשרים או גשרים דיסולפידים שמורים מאוד, אשר מתפקדים כ"תחום דימריזציה "בין שני הפוליפפטידים של כל אנזים הומודימר.
לחלבונים יש גם מסות אמפיפטיות המאפשרות עיגון לאחת משכבות הממברנה. בנוסף, לתחום הקטליטי של שניהם שני אתרים פעילים, האחד עם פעילות cyclooxygenase והשני עם פעילות peroxidase.
שני האנזימים הם חלבונים שמורים מאוד, עם מעט הבדלים משמעותיים בין מינים שונים ביחס לדימריזציה ומנגנוני קשירת הממברנה, כמו גם כמה מאפיינים של התחומים הקטליטים שלהם.
לחלבוני COX בנוסף יש אתרי גליקוזילציה שהם חיוניים לתפקודם ושמורים לחלוטין.
תְגוּבָה
אנזימים ציקלוקוקסיגנזים 1 ו -2 אחראים לזרז את שני השלבים הראשונים של ביוסינתזה של פרוסטגלנדין, אשר מתחילים בהמרה של חומצה ארכידונית למבשרי פרוסטגלנדין המכונים הידרופרוקסי אנדופרוקסיד PGG2.
כדי שאנזימים אלו יבצעו את תפקידיהם, עליהם להיות מופעלים תחילה באמצעות תהליך התלוי בפעילות הפרוקסידאז שלהם. במילים אחרות, פעילותה העיקרית תלויה בהפחתת מצע של חמצן (בתיווך הפרוקסידז האתר הפעיל) לצורך חמצון הברזל הקשור לקבוצת ההם המשמשת כקופקטור להתרחשות.
חמצון של קבוצת ההם גורם להיווצרות רדיקל טירוזיל באתר הפעיל cyclooxygenase, שמפעיל את האנזים ומקדם את תחילת התגובה cyclooxygenase. תגובת הפעלה זו יכולה להתרחש רק פעם אחת, שכן הרדיקל טירוזיל מתחדש במהלך התגובה האחרונה במסלול.
מעכבים
Cyclooxygenases מעורבים בסינתזה של פרוסטגלנדינים, שהם הורמונים בעלי תפקידים בהגנה על רירית המעי, בהצטברות טסיות הדם ובוויסות תפקוד הכליות, בנוסף להשתתפות בתהליכים של דלקת, כאב ו חום.
לאור העובדה כי אנזימים אלו הם המפתח לייצור ההורמונים הללו, ובמיוחד אלה הקשורים לתהליכים דלקתיים, מחקרים פרמקולוגיים רבים התמקדו בעיכוב ציקלואוקסיגנזים.
מבנה מולקולרי של cyclooxygenase 1 קשור לאיבופרופן (מקור: Fvasconcellos 5 במאי 2007 דרך Wikimedia Commons)
כך הוכח שמנגנון הפעולה של תרופות אנטי דלקתיות רבות שאינן סטרואידיות קשור לאצטילציה בלתי הפיכה או הפיכה (מעכבת) של האתר הפעיל cyclooxygenase באנזימים אלה.
תרופות אלה כוללות piroxicam, ibuprofen, aspirin, flurbiprofen, diclofenac, naproxen, ועוד.
הפניות
- Botting, RM (2006). מעכבי cyclooxygenases: מנגנונים, סלקטיביות ושימושים. כתב העת לפיזיולוגיה ורוקחות, 57, 113.
- Chandrasekharan, NV ו- Simmons, DL (2004). הציקלו-חמצן. ביולוגיה של גנום, 5 (9), 241.
- פיצפטריק, FA (2004). אנזימי ציקלו-אוקסיגן: ויסות ותפקוד. תכנון תרופתי נוכחי, 10 (6), 577-588.
- Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L., and Fulton, AM (2002). מעכבי ציקלוקוקסיגנזה חוסמים את צמיחת התאים, מגבירים את הסרמיד ומעכבים את מחזור התא. מחקר וטיפול בסרטן השד, 76 (1), 57-64.
- רוזר, קליפורניה, ומרת, LJ (2009). Cyclooxygenases: תובנות מבניות ותפקודיות. כתב העת למחקר שומנים בדם, 50 (תוסף), S29-S34.
- Vane, JR, Bakhle, YS, and Botting, RM (1998). CYCLOOXYGENASES 1 ו- 2. סקירה שנתית של פרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה, 38 (1), 97-120.