כספייס: מבנה, סוגים ופונקציות - ביולוגיה - 2025

Caspases הוא מפעיל מסלול חלבונים של מוות תאי מתוכנת או אפופטוזיס. הם שייכים למשפחה של פרוטאזות תלויי ציסטאין מאוד שמורות ופרטטיז, שממנה מגיע שמם.

הם מעסיקים שאריות ציסטאין באתר הפעיל שלהם כנוקלאופיל קטליטי כדי לחתוך מצעי חלבון עם שאריות חומצה אספרטית במבנים שלהם ותפקיד זה הוא קריטי לביצוע התוכנית האפופטוטית.

מבנה caspase-3 (מקור: Jawahar Swaminathan וצוות MSD במכון הביואינפורמטיקה האירופי באמצעות ויקימדיה Commons)

אפופטוזיס הוא אירוע חשוב ביותר באורגניזמים רב-תאיים, מכיוון שהוא ממלא תפקיד חשוב בשמירה על הומאוסטזיס ושלמות הרקמות.

תפקידם של caspases באפופטוזיס תורם לתהליכים הקריטיים של הומאוסטזיס ותיקון, כמו גם למחשוף של רכיבים מבניים שגורמים לפירוק מסודר ושיטתי של התא הגוסס.

אנזימים אלו תוארו לראשונה ב- C. elegans ואז גנים קשורים נמצאו אצל יונקים, שם תפקידיהם הוקמו באמצעות גישות גנטיות וביוכימיות שונות.

מִבְנֶה

כל caspase פעיל נובע מעיבוד וחיבור עצמי של שני מקדמות זימוגניות מקדימות. קודמים אלה הם מולקולות משולשות עם פעילות קטליטית "רדומה" ומשקל מולקולרי שנע בין 32 ל 55 kDa.

שלושת האזורים ידועים בשם p20 (תחום מרכזי פנימי גדול של 17-21 kDa ומכיל את האתר הפעיל של תת היחידה הקטליטית), p10 (תחום סיני C של 10-13 kDa המכונה גם תת-יחידה קטליטית קטנה) ותחום DD. (תחום מוות, 3-24 kDa, ממוקם בקצה N).

בחלק מהקאספזות מופרדים התחומים p20 ו- p10 ברצף קטן של מרווח. לתאי הדם של המוות או DD בסוף ה N- מסוף יש 80-100 שאריות המהוות את המוטיבים המבניים של העל-משפחתית המעורבת בהולכת אותות אפופטוטיים.

תחום ה- DD, בתורו, מחולק לשני תת-דומיינים: תחום המוות של אפקטור (DED) ותחום הגיוס של caspase (CARD), המורכבים מ 6-7 מסיביים אנטי-פאראליים α-amphipathic הקיימים אינטראקציה עם חלבונים אחרים באמצעות אינטראקציות אלקטרוסטטיות או הידרופוביות.

ל- Caspases שאריות שמורות רבות שאחראיות להקמה כללית של המבנה והאינטראקציה ביניהם עם ליגנדים במהלך הרכבה ועיבוד של זימוגנים, כמו גם עם חלבונים רגולטוריים אחרים.

מקדמות מקדמות 8 ו -10 מחזיקות בשני תחומי DED המסודרים במקביל בתוך תחום הפרו שלהם. המקרים 1, 2, 4, 5, 9, 11 ו- 12 הם בעלי תחום CARD. שני התחומים אחראים לגיוס caspases של יוזם למתחמים הגורמים מוות או דלקת.

הַפעָלָה

כל פרו-caspase מופעל על ידי תגובה לאותות ספציפיים ועל ידי עיבוד פרוטאוליטי סלקטיבי בשאריות חומצות אספרטיות ספציפיות. העיבוד מסתיים בהיווצרותם של פרוטאזות הומודימריים אשר יוזמים את התהליך האפופטוטי.

הסיסמאות של היוזם מופעלות על ידי דימריזציה, ואילו האפקטורים מופעלים על ידי מחשוף של תחומי הביניים. ישנם שני דרכים להפעלת caspases; החיצוני והמהותי.

המסלול החיצוני או מסלול המתווך באמצעות קולטני מוות מרמז על השתתפותו של מתחם איתות המוות כמתחם מפעיל עבור פרו-caspases-8 ו- 10.

המסלול המהותי או המסלול המתווך מיטוכונדריאלי מעסיק את האפופטוזום כמכלול מפעיל עבור פרו-caspase-9.

סוגים

ליונקים יש כ -15 caspases שונים, שמקורם באותה משפחה גנטית. סופרפמיליה זו כוללת תת-משפחתיות אחרות המסווגות בהתאם למיקום תחומי הפרו ותפקידיהם.

בדרך כלל ידועות 3 תת-קבוצות של caspases אצל יונקים:

Caspases 1-דלקתיים או מקבוצה I: caspase עם תחומים גדולים (Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 ו- caspase-14) שיש להם תפקיד בסיסי בהבשלת ציטוקינים. ובתגובה הדלקתית.

2-אפופטוזיס יוזם או caspases מקבוצה II: יש להם תחום פרו ארוך (יותר מ 90 חומצות אמינו) המכיל תחום DED (caspase-8 ו- caspase-10) או תחום גיוס caspase (caspase-2 ו- caspase-9)

3-Effector caspases או קבוצה III: יש להם דומיינים קצרים (20-30 חומצות אמינו).

מאפיינים

מרבית הפונקציות של caspases בודדים הוסברו באמצעות ניסויים להשתקת גנים או השגת מוטציות, וביסוס פונקציות מסוימות לכל אחד מהם.

פונקציות אפופטוטיות

למרות קיומם של מסלולי אפופטוטיות בלתי תלויים על ידי caspase, אנזימים אלה הם קריטיים עבור רבים מאירועי התמותה המתוכנתים, הנחוצים להתפתחות נכונה של חלק גדול ממערכות האורגניזמים התאים.

בתהליכים אפופטוטיים, המארזים המתחילים הם caspases -2, -8, -9 ו- -10, ואילו בין caspases casector הם caspases -3, -6 ו- -7.

היעדים התוך-תאיים הספציפיים שלו כוללים למינה גרעינית וחלבונים ציטו-שלדיים, שהמחשוף בהם מקדם מוות של תאים.

פונקציות לא אפופטוטיות

כספים לא רק ממלאים תפקיד אפופטוטי בתא, שכן הוכח הפעלת חלק מאותם אנזימים בהיעדר תהליכי מוות של תאים. תפקידה הלא-אפופטוטי כולל תפקידים פרוטאוליטיים ולא פרוטאוליטיים.

הם משתתפים בעיבוד הפרוטאוליטי של אנזימים על מנת למנוע פירוק תאים; היעדים שלו כוללים חלבונים כמו ציטוקינים, קינאזות, גורמי שעתוק ופולימראזות.

פונקציות אלה אפשריות הודות לעיבוד שלאחר התרגום של פרו-caspases או היעדים הפרוטאוליטיים שלהם, להפרדה מרחבית של אנזימים בין תאים לתאים, או לוויסות על ידי חלבוני אפקטור במעלה הזרם.

תפקוד מערכת החיסון

כמה caspases מעורבים בעיבוד גורמים חשובים במערכת החיסון, כמו המקרה caspase-1, המעבד את הפרו-אינטרלוקין -1p ליצירת IL-1β בוגר, המהווה מתווך מפתח לתגובה הדלקתית.

Caspase-1 אחראי גם על עיבוד אינטרלוקינים אחרים כמו IL-18 ו- IL-33 שמשתתפים בתגובה הדלקתית ובתגובה החיסונית המולדת.

בשגשוג תאים

במובנים רבים, caspases מעורבים בשגשוג תאים, במיוחד בלימפוציטים ותאים אחרים של מערכת החיסון, כאשר caspase-8 הוא אחד האנזימים החשובים ביותר.

נראה כי ל- Caspase-3 יש פונקציות בוויסות מחזור התא, מכיוון שהוא מסוגל לעבד את מעכב ה- CDK (CDK) מעכב cyclin, התורם להתקדמות של אינדוקציה של מחזור תאים.

פעולות אחרות

כמה caspases משתתפים בהתקדמות של התמיינות תאים, בעיקר של תאים שנכנסים למצב פוסט-מיטוטי, הנחשב לעיתים כתהליך של אפופטוזיס לא שלם.

Caspase-3 הוא קריטי להבחנה הנכונה של תאי שריר, וכיסויים אחרים מעורבים גם הם בבידול של מיאלואידים, מונוציטים ואריתרוציטים.

הפניות

1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, GK (2008). Caspases - עדכון. ביוכימיה והשוואה פיזיולוגית השוואתית, חלק ב ', 151, 10–27.
2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). עשור של caspases. אונקוגן, 22, 8543-8567.
3. Earnshaw, WC, Martins, LM, & Kaufmann, SH (1999). כיסויי יונקים: מבנה, הפעלה, מצעים ותפקודים בזמן אפופטוזיס. סקירה שנתית של ביוכימיה, 68, 383–424.
4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., … Martin, K. (2003). ביולוגיה מולקולרית של התא (מהדורה חמישית). פרימן, WH & Company.
5. Nicholson, D., and Thornberry, N. (1997). כספים: פרוטאזות רוצח. ביקורות TIBS, 22, 299-306.
6. Stennicke, HR ו- Salvesen, GS (1998). מאפייני המזוודות. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17–31.