- מִבְנֶה
- מבנה החלק ההידרופילי
- מבנה החלק הידרופובי
- פוּנקצִיָה
- איך זה עובד?
- פגמים באנזים
- תַקָנָה
- מחסור במחסור בדהידרוגנז
- כיצד מתגלה מחסור בדהידרוגן?
- מחלות קשורות
- תסמונת ליי
- גידול בסטרום העיכול (GIST)
- תסמונת Kearns-Sayre
- הפניות
S uccinato dehydrogenase ( SDH ), המכונה גם קומפלקס II של שרשרת הובלת האלקטרונים, הוא מתחם חלבון מיטוכונדריאלי עם פעילות אנזימטית העובדת הן את מחזור קרבס והן את שרשרת הובלת האלקטרונים (נשימה תאית).
זהו אנזים שנמצא בכל התאים האירוביים. באוקריוטות זהו מתחם הקשור מקרוב למיטוכונדריה הפנימית ואילו בפרוקריוטים הוא נמצא בקרום הפלזמה.
תכנית כללית של קומפלקס המיטוכונדריאלי סוכטין דהידרוגנז (מקור: עצמי, מבוסס על וקטוריזציה של Fvasconcellos. / רשות הרבים, באמצעות ויקימדיה Commons)
קומפלקס הדהידרוגנאז הסוקטיני, שהתגלה בסביבות שנת 1910 וטוהר לראשונה בשנת 1954 על ידי זינגר וקירני, נחקר בהרחבה מכמה סיבות:
- פועל הן במחזור קרבס (מחזור חומצות לימון או מחזור חומצה טריקרבוקסילית) והן בשרשרת הובלת האלקטרונים (מזרז את חמצון הסוקינאט לפומאראט)
- פעילותה מוסדרת על ידי מפעילים ומעכבים שונים
- הוא קומפלקס הקשור ל: ברזל שאינו קשור לקבוצת heme, גופרית גמישה ופלדין אדרן דינוקלוטידים (FAD)
הוא מקודד על ידי הגנום הגרעיני והוכח שמוטציות בארבעת הגנים המקודדים לכל אחת מהיחידות המשנה שלו (A, B, C ו- D) מביאות לתמונות קליניות שונות, כלומר הן יכולות להיות שליליות למדי מבחינת שלמותם הגופנית של בני האדם.
מִבְנֶה
קומפלקס האנזים דהידרוגנאז סוקינאט מורכב מארבע יחידות משנה (הטרוטטרמר) המקודדות על ידי הגנום הגרעיני, מה שהופך אותו למתחם הזרחן החמצוני היחיד בשרשרת הובלת האלקטרונים שאין בו יחידות משנה שמקודדות על ידי הגנום המיטוכונדריאלי.
יתר על כן, מתחם זה הוא היחיד שאינו מזרים פרוטונים דרך הממברנה המיטוכונדריה הפנימית במהלך פעולתו הקטליטית.
על פי מחקרים שבוצעו על בסיס המתחם האנזימטי של תאי לב חזירים, מתחם הסוקינאט dehydrogenase מורכב מ:
- A הידרופילי " ראש " המשתרע מן קרום המיטוכונדריה הפנימי לתוך מטריקס המיטוכונדריה
- A הידרופובי " זנב " כי הוא מוטבע קרום המיטוכונדריה הפנימי וכי יש קטע קטן פרויקטים לחלל intermembrane המסיס של מיטוכונדריון
מבנה קומפלקס הדהידרוגנאז סוקינאט (מקור: צפיריס בשפה האנגלית Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) באמצעות Wikimedia Commons)
מבנה החלק ההידרופילי
הראש ההידרופילי מורכב מהתת-יחידות SdhA (70 kDa) ו- SdhB (27 kDa) (Sdh1 ו- Sdh2 בשמרים) וזה מהווה את המרכז הקטליטי של המתחם.
יחידות המשנה SdhA ו- SdhB מכילות קופקטורים של רדוקס המשתתפים בהעברת אלקטרונים לכיוון ubiquinone (קו אנזים Q10, מולקולה המעבירה אלקטרונים בין מתחמי נשימה I, II ו- III).
לתת-היחידה SdhA יש FAD קופקטור (קו-אנזים שמשתתף בתגובות להפחתת חמצון) המחובר בצורה קוולנטית למבנה שלו, ממש באתר הכריכה לסוקינאט (המצע העיקרי של האנזים).
יחידת המשנה SdhB כוללת 3 מרכזי ברזל-גופרית (Fe-S) המתווכים את העברת האלקטרונים לאובוויקינון. אחד המרכזים, 2Fe-2S, קרוב לאתר FAD של יחידת המשנה SdhA והאחרים (4Fe-4S ו- 3Fe-4S) צמודים לראשון.
ראוי לציין שמחקרים מבניים מצביעים על כך שתת-היחידה SdhB יוצרת את הממשק בין התחום הקטליטי ההידרופילי לתחום "העוגן" הממברנה של המתחם.
מבנה החלק הידרופובי
תחום הממברנה של המתחם, כאמור, מורכב מתתי היחידות SdhC (15 kDa) ו- SdhD (12-13 kDa) (Sdh3 ו- Sdh4 בשמרים), שהם חלבוני קרום אינטגרליים אשר כל אחד מהם נוצר על ידי 3 מסוקי טרנסממברנה. .
תחום זה מכיל חלק heme b המחובר בממשק שבין יחידות ה- SdhC ו- SdhD, כאשר כל אחת מהן מספקת אחת משתי הליגנדות ההיסטידין המחזיקות אותן זו בזו.
שני אתרים קשורים לאוביקווינון התגלו באנזים זה: האחד בעל זיקה גבוהה והשני עם זיקה נמוכה.
אתר הזיקה הגבוה, המכונה Qp (p עבור פרוקסימלי) פונה למטריקס המיטוכונדריאלי והוא מורכב משיירי חומצות אמינו ספציפיות הממוקמות בתת-יחידות SdhB, SdhC ו- SdhD.
אתר הזיקה הנמוכה, הנקרא גם Qd (d עבור distal), הוא בחלק של הקרום המיטוכונדריאלי הפנימי בו מוחדר המתחם, קרוב יותר לחלל הבין-ממברני, כלומר רחוק יותר ממטריצת האורגנלים.
ככלל, המתחם הכולל הוא בעל משקל מולקולרי קרוב ל -200 kDa ונקבע כי הוא יחס של 4.2-5.0 ננו-פלומין לכל מיליגרם חלבון ו 2-4 גרם ברזל לכל שומה של פלבין.
פוּנקצִיָה
המתחם האנזימטי המורכב של סוכת דה-הידרוגנז ממלא תפקיד חשוב במיטוכונדריה, מכיוון שהוא לא רק משתתף במחזור קרבס (שם הוא משתתף בהידרדרות של אצטיל-CoA), אלא הוא גם חלק משרשרת הנשימה, חיונית לייצור אנרגיה. בצורה של ATP.
במילים אחרות, זהו אנזים מפתח למטבוליזם ביניים וייצור ATP אירובי.
- הוא אחראי על חמצון הסוקינאט לפומאראט במחזור חומצות לימון
- מזין את המתחם השלישי של שרשרת הובלת האלקטרונים בעזרת אלקטרונים המופקים מחמצון הסוקינאט, המסייע בהפחתת חמצן ויצירת מים
- הובלת אלקטרונים מייצרת שיפוע אלקטרוכימי על פני הקרום המיטוכונדריאלי הפנימי, אשר מעדיף את סינתזת ATP
לחלופין, ניתן להשתמש באלקטרונים להפחתת מולקולות מבריכת ubiquinone, לייצור המקבילות המקטינות הדרושות להפחתת אניוני סופרוקסיד שמקורם באותה שרשרת נשימה או שמקורם באקסוגניים.
מתחם Succinate Dehydrogenase (מקור: Johnhfst / רשות הרבים, באמצעות Wikimedia Commons)
איך זה עובד?
תת-היחידה של המתחם (זו שקשורה קוולנטית לקואנזים FAD) נקשרת למצעים, לחלל ולסוקינאט, כמו גם לווסתים הפיזיולוגיים שלהם, אוקסלואצטט (מעכב תחרותי) ו- ATP.
ATP מפנה את הקשר בין אוקסלאואצטט למתחם SDH, ואז האלקטרונים ה"מועברים "מסוקסינאט לתת-היחידה SdhA מועברים לקבוצות אטום הברזל והגופרית הקיימות בתת-היחידה SdhB דרך תת היחידה קו אנזים FAD.
מיחידת המשנה B, אלקטרונים אלה מגיעים לאתרי ה- heme b של יחידות ה- SdhC ו- SdhD, משם הם "מועברים" לקואנזימים הקינונים דרך אתרי הקינון שלהם.
זרימת האלקטרונים מסוקסינאט דרך הובילים הללו ולמקבל הסופי, שהוא חמצן, מחובר לסינתזה של 1.5 מולקולות ATP עבור כל זוג אלקטרונים דרך זרחן, המקושר לשרשרת הנשימה.
פגמים באנזים
דיווחו כי מוטציות בגן המקודד לתת-יחידת A של מתחם הסוקינאט דהידרוגנאז גורמות לאנצפלופתיות בתקופת הינקות, ואילו מוטציות בגנים המקודדים לתת-יחידות B, C ו- D נקשרו להיווצרות הגידול.
תַקָנָה
הפעילות של מתחם דהידרוגנז succinate יכולה להיות מוסדרת על ידי שלאחר translational שינויים כגון זרחון ו אצטילציה , למרות עיכוב של האתר הפעיל גם יכול להתרחש.
אצטילציה של כמה משקעי ליזין יכולה להפחית את פעילותו של אנזים זה ותהליך זה מתבצע על ידי אנזים deacetylase המכונה SIRT3; לזרחן יש השפעה זהה על האנזים.
בנוסף לשינויים אלה, במתחם SDH מוסדר גם על ידי ביניים של מעגל קרבס, במיוחד oxaloacetate ו succinate . אוקסלואצטט הוא מעכב רב עוצמה, ואילו הסוקינאט מעדיף את ההתנתקות של אוקסלואצטט, המתפקד כפעיל.
מחסור במחסור בדהידרוגנז
מחסור בדהידרוגנז סוקסינאט הוא מום או הפרעה בשרשרת הנשימה המיטוכונדריה. חסר זה נגרם על ידי מוטציות בגנים SDHA (או SDHAF1), SDHB, SDHC ו- SDHD.
מחקרים שונים הראו מוטציות הומוזיגוזיות והטרוזיגוזיות בגנים אלה, במיוחד SDHA. מוטציות בגנים אלו גורמות להחלפות חומצות אמיניות בחלבון (באחת מהיחידות המשנה של SDHA, B, C או D), או מקודדות בצורה אחרת חלבונים קצרים בצורה לא תקינה.
כתוצאה מכך, תחליפי חומצות אמינו וקידודי חלבון קצרים באופן חריג גורמים להפרעות או שינויים באנזים SDH הגורמים לכישלון ביכולת האופטימלית של המיטוכונדריה לייצר אנרגיה. זה מה שמדענים מכנים הפרעת שרשרת נשימה במיטוכונדריה.
הפרעה זו יכולה לבוא לידי ביטוי פנוטיפית בבני אדם במובנים רבים. הידועים ביותר הם: מחסור או חוסר התפתחות שפה, quadriplegia ספסטית, התכווצויות שרירים לא רצוניות (דיסטוניה), חולשת שרירים, וקרדיומיופתיות, בין בעיות קשורות אחרות.
ישנם חולים הסובלים ממחסור בדהידרוגנזיס בסכינאַט, עשויים לפתח את מחלת ליי או תסמונת Kearns-saire.
כיצד מתגלה מחסור בדהידרוגן?
מחקרים מסוימים מציעים שימוש בבדיקות וניתוחים היסטוכימיים איכותיים, כמו גם בניתוחים ביוכימיים כמותיים, אנזימטיים של שרשרת הנשימה. אחרים מצידם מציעים הגברה מוחלטת באמצעות תגובת שרשרת הפולימראז (PCR) של האקסונים של יחידות המשנה הנחקרות ואז על רצף ההתאמה בהתאמה.
מחזור חומצה טריקארבוקסילית (מחזור קרבס). צולם ונערך מתוך: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (בתרגום לספרדית על ידי Alejandro Porto).
מחלות קשורות
יש מספר גדול של ביטויים פנוטיפיים המיוצרים על ידי הפרעות בשרשרת הנשימה המיטוכונדרית, כתוצאה ממחסור בדוקת-הידרוגנז. עם זאת, כשמדובר בתסמונות או במחלות, הדברים הבאים נדונים.
תסמונת ליי
זוהי מחלה נוירולוגית מתקדמת, הקשורה למוטציות בגנום הגרעיני (במקרה זה של סוכת דה-הידרוגנז), המשפיעות על קומפלקס פירובט-דהידרוגנאז עד למסלול הזרחן החמצוני.
התסמינים מופיעים לפני שנת הגיל הראשון של האדם, אולם במקרים לא טיפוסיים נצפו התסמינים הראשונים במהלך גיל ההתבגרות.
בין התסמינים הנפוצים ביותר הם: היפוטוניה עם אובדן שליטה קפללית, תנועות לא רצוניות, הקאות חוזרות ונשנות, בעיות נשימה, חוסר יכולת להזיז את גלגל העין, סימני פירמידה ואקסטרה פירמידתיים. התקפים אינם שכיחים במיוחד.
יתכן שניתן לאתר את המחלה באבחנות טרום לידתי. אין תרופה ידועה או טיפול ספציפי, אך ישנם מומחים המציעים טיפולים עם ויטמינים או קופקטורים מסוימים.
גידול בסטרום העיכול (GIST)
נפוץ נקרא GIST, זהו סוג של גידול בדרכי העיכול, שמתפתח לרוב באזורים כמו הקיבה או המעי הדק. הסברה לאלה נובעת מקבוצה מסוימת של תאים מיוחדים ביותר המכונים תאי ICC או תאים ביניים של קייג'ל.
שיקולים אחרים לגבי הגורם ל- GIST הם מוטציות בסוגים מסוימים של גנים, שלדעת חלק מהמחברים גורמים ל -90% מהגידולים. הגנים המעורבים הם: KIT, PDGFRA, succinate dehydrogenase (SDH) - חסר.
מחסור בדחוסת-סידן (SDH) - חסר, מופיע בעיקר אצל נשים צעירות, מייצר גידולים בקיבה, ולעתים קרובות גרור יחסית לבלוטות הלימפה. אחוז קטן מופיע אצל ילדים וברוב המקרים זה נובע מחוסר הביטוי של יחידת המשנה SDHB.
תסמונת Kearns-Sayre
נקבע כי חלק מהמטופלים הסובלים ממחסור בדהידרוגנזת בסוקינט עלולים לבטא תסמונת Kearns-Sayre. מחלה זו קשורה להפרעות מיטוכונדריאליות, והיא מאופיינת בהיעדר תנועה של גלגלי העיניים.
מאפיינים נוספים של מחלה זו הם רטיניטיס פיגמנטוזה, חירשות, קרדיומיופתיה והפרעות במערכת העצבים המרכזית. תסמינים אלה נראים בדרך כלל לפני שהמטופל מגיע לגיל 20. אין אבחנה טרום לידתי ידועה למצב זה.
אין גם תרופה ידועה למחלה זו. הטיפול הוא פליאטיבי, כלומר הוא פועל רק כדי להפחית את השפעות המחלה, ולא לרפא אותה. מצד שני, למרות שזה תלוי במספר האיברים הנגועים ובטיפול הרפואי שהתקבל, תוחלת החיים תקינה יחסית.
הפניות
- אקרל, BA, Kearney, EB, & Singer, TP (1978). יונק הדהידרוגנז של יונקים. בשיטות באנזימולוגיה (כרך 53, עמ '466-483). עיתונות אקדמית.
- Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, and Rustin, P. (2005). מחסור במחסור בדהידרוגנאז אצל בני אדם. מדעי החיים הסלולריים והמולקולריים CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
- Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, & Maklashina, E. (2002). להחריף dehydrogenase ו reductase fumarate מ Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
- Hatefi, Y., and Davis, KA (1971). סוכצן dehydrogenase. טיהור, תכונות מולקולריות ותת מבנה. ביוכימיה, 10 (13), 2509-2516.
- Hederstedt, LARS, & Rutberg, LARS (1981). Succinate dehydrogenase - סקירה השוואתית. ביקורות מיקרוביולוגיות, 45 (4), 542.
- נלסון, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). עקרונות הלינגר של הביוכימיה. מקמילן.
- Rutter, J., Winge, DR, & Schiffman, JD (2010). Succinate dehydrogenase - הרכבה, ויסות ותפקיד במחלות אנושיות. מיטוכונדריון, 10 (4), 393-401.