Inflammasome הינו קומפלקס המורכב תחומים חלבון מספר ממוקם cytosol התא, שתפקידו לשמש קולטנים וחיישנים עבור מערכת החיסון המולדת. פלטפורמה זו מהווה מחסום הגנה מפני כניסה של מיקרואורגניזמים פתוגניים, המפעילה תגובה דלקתית המתווכת על ידי הפעלת caspase-1.
מספר מחקרים בעכברים מצביעים על תפקידו של הדלקת החזון בהופעת מחלות קשות לבריאות הציבור. מסיבה זו נחקרה התרחבות התרופות המשפיעות על הדלקתיות לשיפור מחלות דלקתיות.
מבנה האינפלמוסום. מאת Haitao Guo, מ- Wikimedia Commons.
דלקת בדם גורמת למחלות דלקתיות, אוטואימוניות ונוירו-ניווניות, כמו טרשת נפוצה, אלצהיימר ופרקינסון. כמו כן הפרעות מטבוליות כמו טרשת עורקים, סוכרת מסוג 2 והשמנה.
תגליתו נעשתה על ידי קבוצת חוקרים בניהולו של ד"ר טשופ (מרטין 2002). היווצרותו של מבנה זה נובעת מהפעלת התגובה החיסונית, אשר מטרתה לחסל מיקרואורגניזמים פתוגניים או לתפקד כחיישן ומפעיל תהליכים דלקתיים סלולריים.
הרכבה של פלטפורמה זו מייצרת גירוי של procaspase-1 או procaspase-11, הגורם לאחר מכן להיווצרות caspase-1 ו- caspase-11. אירועים אלה מביאים לייצור ציטוקינים אינטרלוקין-1 פרו-דלקתיים, הנקראים interleukin-1 beta (IL-1β) ו- interleukin-18 (IL-18), המגיעים מ- proIL-1β ו- proIL-18.
Inflammasomes הם מבנים חשובים, המופעלים על ידי מגוון של PAMPs (תבניות מולקולריות הקשורות לפתוגן) ו- DAMPs (תבניות מולקולריות הקשורות לנזק). הם גורמים למחשוף ולשיחרור של הציטוקינים הפרו-דלקתיים interleukin-1 beta (IL-1β) ו- Interleukin-18 (IL-18). הם נוצרים על ידי קולטן תחום מחייב נוקליאוטידים (NLR) או AIM2, ASC ו- caspase-1.
הפעלת הדלקת
דלקות הם חיילים המופיעים בציטוזול התא. תגובה מסוג זה נובעת מנוכחותם של סוכנים חשודים כמו PAMPs ו- DAMPs (Lamkanfi et al, 2014). הפעלת קולטנים משפחתיים לקשרי ציטופלזמה (NLR-binding domain) (NLR) יוצרת את המתחם.
כמה דוגמאות הן NLRP1, NLRP3 ו- NLRC4, כמו גם קולטנים אחרים כמו מה שנקרא נעדר במלנומה 2 (AIM2). בתוך קבוצה זו, הדלקת הדלקתית שהוערכה במידה רבה יותר היא NLRP3, בשל חשיבותה הפתופיזיולוגית הגדולה בתהליכים זיהומיים ודלקתיים. משתתפים גם חלבון המתאם ASC וחלבון האפקטור caspase-1.
לידת NLRP3
הדלקת ה- NLRP3 מתעוררת כתגובה לקבוצת אותות שיכולים להיות רכיבים חיידקיים, פטרייתיים, פרוטוזואליים או נגיפיים. כמו גם גורמים אחרים כמו אדנוזין טריפוספט (ATP), סיליקה, חומצת שתן, רעלים מסוימים המעוררים נקבוביות, בקרב רבים אחרים (Halle 2008). המבנה של NLRP3 מוצג באיור 1.
הדלקת ה- NLRP3 מופעלת על ידי אותות שונים, הדומים לזיקוקי דינור, המסמנים למבנה זה להתחיל לעבוד. דוגמאות לכך הן יציאה של אשלגן מהתא, ייצור רכיבים תגובת חמצן במיטוכונדריה (ROS), שחרור קרדיוליפין, DNA מיטוכונדריאלי או קתפסין.
אותות מולקולריים הקשורים למיקרואורגניזמים פתוגניים (PAMP) או למניעת סכנה (DAMP), וציטוקינים פרו-דלקתיים (כמו TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18) מעוררים NF-kB. זה האות להפעלת הדלקת הדלקתית NLRP3. זה גורם לייצור NLRP3, pro-IL1β ו- pro-IL-18 וכן של ציטוקינים פרו-דלקתיים כמו IL-6, IL-8 ו- TNF-α, בין היתר.
אות עוקב אומר ל- NLRP3 דלקת ההרכב להרכיב כך שמתחם ה- NLRP3 / ASC / Pro-caspase-1 מופיע ואז מודיע ל- caspase-1 כי עליו להפעיל. השלב שלאחר מכן גורם למבוגרים של פרו-IL-1β ו- pro-IL-18 ומקורם בצורתם הפעילה של IL-1β ו- IL-18.
IL-1β ו- IL-18 הם ציטוקינים התומכים בתהליך הדלקתי. כמו כן, בשילוב עם אירועים אלה עשויים להופיע אפופטוזיס ופירופטוזיס.
דגמי הפעלה NLRP3. מאת Rjoo317, מ- Wikimedia Commons.
פונקציות של הדלקת
הדלקת ה- NLRP3 נמצאת במקרופאגים, מונוציטים, תאים דנדריטים ובנויטרופילים. זה יכול להיות מלאך כאשר הוא תוקף חומרים זיהומיים על ידי הפעלת התהליך הדלקתי. או להפך, שד שיכול לגרום לקידום מחלות שונות. זה נגרם כתוצאה מהפעלה לא מסודרת ולא מבוקרת כאשר הרגולציה שלה מושפעת.
הדלקת הוא השחקן הראשי באירועים של פיזיולוגיה ופתולוגיה של כמה מחלות. נצפה כי הוא מעורב במחלות הקשורות לדלקת. לדוגמא, סוכרת מסוג 2 וטרשת עורקים (Duewell et al, 2010).
כמה מחקרים מראים כי תסמונות דלקתיות אוטונומיות נובעות מבעיות בוויסות ה- NLPR3, הגורמת לדלקת כרונית עמוקה ומופרעת, ככל הנראה קשורה לייצור IL-1β. עם השימוש באנטגוניסטים של ציטוקין זה המחלה מפחיתה את השפעותיה המזיקות על אנשים מושפעים (Meinzer et al, 2011).
תפקיד דלקת הדלקת בהתפתחות מחלות
מחקרים מסוימים הראו כי דלקת הדלקת חשובה בנזק שנגרם במהלך מחלת הכבד. אימאדה ואח '. (2009) מציעים כי דלקת ה- NLRP3 פועלת במתן רעילות כבד לאצטמינופן. מחקרים אלה מציינים כי לעכברים שטופלו באצטמינופן והיעדר NLRP3 יש תמותה נמוכה יותר.
דלקת ה- NLRP3 מתפקדת כווסת של הומאוסטזיס במעי על ידי מוונון התגובה החיסונית למיקרוביוטה במעי. בעכברים חסרי NLRP3, כמות וסוג המיקרוביוטה משתנים (Dupaul-Chicoine et al, 2010).
לסיכום, הדלקת הדלקת יכולה לפעול בצד הטוב כפלטפורמה מולקולרית שתוקפת זיהומים, כמו גם בצד האפל כפעילה של פרקינסון, אלצהיימר, סוכרת מסוג 2 או טרשת עורקים, בכדי להזכיר כמה בלבד.
הפניות
- שטרויג, ט., הנאו-מג'יה, ג', אלינב, א 'ופלוול, ר (2012). דלקות בבריאות ומחלות. טבע 481, 278-286.
- מרטינון F, ברנס K, Tschopp J. (2002). הדלקתית: פלטפורמה מולקולרית המפעילה הפעלה של caspases דלקתיים ועיבוד של proIL-beta. תא מול, 10: 417-426.
- Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). דלקות: מנגנון פעולה, תפקיד במחלות וטיפול. נט מד, 21 (7): 677-687.
- Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). מנגנונים ותפקודים של דלקת. תא, 157, 1013-1022.
- האלי א ', הורנונג החמישי, פצולד GC, סטיוארט CR, נזירים ב.ג., ריינהקל ט, פיצג'רלד KA, לאץ E, מור KJ & Golenbock DT. (2008). דלקת הדלקת NALP3 מעורבת בתגובה החיסונית המולדת לעמילואיד-בטא. Nat. Immunol, 9: 857-865.
- Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. (2010). דלקת הדלקת NLRP3 נדרשת לטרשת עורקים ומופעלת על ידי גבישי כולסטרול. טבע, 464 (7293): 1357-1361.
- Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). תרופות המכוונות לאינטרוקין -1 במחלת חום ים תיכונית משפחתית: סדרת מקרים וסקירת הספרות. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
- Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). שליטה על הומאוסטזיס במעי, קוליטיס וסרטן המעי הגס הקשורים לקוליטיס על ידי המארזים הדלקתיים. חסינות, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012