אינקרטין: סוגים ומבנה שלהם, פונקציות, מנגנון הפעולה - ביולוגיה

Incretins הם הורמונים במערכת העיכול המעודדים הפרשת ריכוזים פיזיולוגיים של אינסולין. המונח משמש כיום להתייחסות לשני הורמוני מעיים שונים, שיש להם שמות טכניים שונים: GIP או "פוליפפטיד תלוי גלוקוזה תלוי גלוקוז" ו- GLP-1 או "פפטיד 1 דמוי גלוקגון".

"אינקריטין" היא מילה ומושג שטבע בשנת 1932 על ידי הפיזיולוג הבלגי ז'אן לה באר, שהציג אותה כדי להגדיר את הגורמים ההורמונליים במעי שהשלימו את השפעות הסודרין על הפרשת הלבלב האנדוקרינית.

ערכת מנגנון הפעולה של חלק מהאינקרטינים והמעכבים שלהם (מקור: מקרים קליניים, אילמארי קרונן באמצעות ויקימדיה Commons)

במילים אחרות, לה בארה השתמש במונח incretin כדי לציין כל הורמון מעיים אשר בתנאים פיזיולוגיים היה מסוגל לעורר או לתרום להפרשת הורמונים לבלב כמו אינסולין, גלוקגון, פוליפפטיד בלבלב (PP) וסומטוסטטין. לבלב.

עם זאת, נכון לעכשיו המונח "אינקרטין" משמש רק לציון ההורמונים המסוגלים לעורר סינתזת אינסולין תלוי בבלוטה, ובמיוחד שני פפטידים המכונים GIP ו- GLP-1. עם זאת, הופעתה של טכנולוגיה חדשה ומחקרים אנדוקרינולוגיים מעמיקים יותר עלולה לחשוף פפטידים רבים אחרים עם פעילויות דומות.

סוגי ההפרשות והמבנה שלהם

באופן מסורתי, הוגדרו רק שני אינקרטינים בבני אדם: פוליפפטיד תלוי בגלוקוז ואינסולינוטרופי (GIP) ופפטיד 1 דמוי גלוקגון (GLP-1); שני ההורמונים עובדים באופן תוסף כדי לעורר הפרשת אינסולין.

הראשון מבין אלה שבודד היה הפוליפפטיד התלוי ברמת הגלוקוז (GIP, Insulinotropic Polypeptide תלוי גלוקוז). זהו הורמון פפטיד המכיל כ 42- חומצות אמיניות ומשתייך למשפחת הפפטיד גלוקגון-הפרש.

מבנה ה- GIP המופרש (מקור: משתמש: Ayacop באמצעות ויקימדיה Commons)

האינקרטין השני שהתגלה היה פפטיד 1 דמוי גלוקגון (GLP-1, מהפפטיד -1 דמוי הגלוקגון האנגלי), שהוא תוצר לוואי של הגן המקודד להורמון "פרוגוקגון"; חלק מהקצה הסופי C של החלבון, ליתר דיוק.

מאפיינים

בתחילה הוגדרו האינקרטינים כגורמים הנגזרים מדרכי המעי שיש להם יכולת להוריד את רמות הגלוקוז בפלזמה באמצעות גירוי להפרשת הורמונים הלבלב כמו אינסולין וגלוקגון.

תפיסה זו נשמרה עם הופעת בדיקות רדיואימונוס, בהן אושרה תקשורת קבועה בין המעי ללבלב האנדוקריני.

הוכח כי מתן אוראלי של גלוקוז קשור לעלייה משמעותית ברמות האינסולין בפלסמה, במיוחד בהשוואה לתוצאות שהתקבלו עם גלוקוז הניתן תוך ורידי.

ממריצים להפרשת הפעולה של הורמון הלבלב אינסולין (מקור: דניאל וולש ואלן סוועד באמצעות ויקימדיה Commons)

אומרים כי איברטינים אחראיים להפרשת כמעט 70% מהאינסולין בפלסמה לאחר מתן דרך הפה של גלוקוז, מכיוון שהם הורמונים המופרשים כתגובה לצריכת התזונה, מה שמגביר את הפרשת הגלוקוז-אינסולין. תלוי.

מאמצים רבים נעשים בימים אלה בכל הנוגע למתן דרך הפה או הווריד של אינברטינים לחולים עם מחלות כמו סוכרת מסוג 2 או אי סבילות לגלוקוזה דרך הפה. הסיבה לכך היא שמחקרים הראו, אם כי לראשונה, כי חומרים אלה מקלים על הירידה המהירה ברמות הגליקמיות לאחר צריכת המזון.

מנגנון פעולה

GIP: פוליפפטיד תלוי גלוקוזה תלוי בגלוקוזה

תוספות אלו מיוצרות על ידי תאי K של המעי הדק (בתריסריון ובג'ג'ונום, ספציפית) כתגובה לנטילת שומן או גלוקוזה, ואחראית להגברת הפרשת האינסולין המגורה על ידי גלוקוז.

ביטוי הגן המקודד לגורם הורמונלי זה הוכח אצל בני אדם ומכרסמים הן בקיבה והן במעי. מחקרים עם הורמון זה מצביעים על כך שהוא נגזר ממבשר "proGIP" של חומצה אמינית 153, שיש לו שני פפטידים לאותות ב- N- ו- C-termini שלהם, שנחוקקים כדי ליצור פפטיד פעיל של 42 שאריות.

זמן מחצית החיים של ה- GIP הוא פחות מ- 7 דקות מרגע שהוא מסונתז ומעובד אנזימטית. פפטיד זה מוכר על ידי קולטן ספציפי, ה- GIPR, שנמצא בקרום הפלזמה של תאי הלבלב, בקיבה, במעי הדק, ברקמת השומן, בקליפת האדרנל, בבלוטת יותרת המוח, ב הלב, הריאות ואיברים חשובים אחרים.

כאשר GIP נקשר לקולטנים שלו בתאי בטא של הלבלב, הוא מעורר עלייה בייצור cAMP, גם את העיכוב של תעלות אשלגן תלויות ATP, עליית הסידן התוך-תאית ולבסוף, את האקסוציטוזה של התאים גרגרי אחסון לאינסולין.

בנוסף, פפטיד זה יכול לעורר שעתוק גנים וביוסינתזה של אינסולין, כמו גם את שאר המרכיבים של תאי בטא הלבלב ל"מפקד "גלוקוז. למרות ש- GIP פועל בעיקר כהורמון אינקרטין, הוא גם מפעיל פונקציות אחרות ברקמות אחרות כמו מערכת העצבים המרכזית, עצמות, בין היתר.

GLP-1: פפטיד 1 דמוי גלוקגון

פפטיד זה מופק מהגן המקודד ל"פרוגוקגון ", כך שהוא פפטיד השותף קרוב ל 50% זהות עם רצף הגלוקגון ולכן מכונה פפטיד" דמוי גלוקגון ".

GLP-1, מוצר פרוטאוליטי שלאחר התרגום, הוא ספציפי לרקמות ומיוצר על ידי תאי L של המעי בתגובה לצריכת מזון. בדומה ל- GIP, לאינקרטין זה יכולת להגביר את הפרשת האינסולין המעוררת גלוקוז.

ביטוי ועיבוד גנים

פפטיד זה מקודד באחד מהאקסונים של הגן הפרוגוקגון, המתבטא בתאי אלפא של הלבלב, בתאי L של המעי (באיאלום הדיסטלי), ובנוירונים של גזע המוח וההיפותלמוס.

בלבלב, הביטוי של גן זה מגורה על ידי צום והיפוגליקמיה (ריכוזים נמוכים של גלוקוז בדם), ומעכב על ידי אינסולין. בתאי מעיים הביטוי של הגן לפרוגוקגון מופעל על ידי עלייה ברמות ה- CAMP ועל ידי צריכת מזון.

התוצר שמקורו בביטוי של גן זה מעובד לאחר התרגום בתאי L enteroendocrine (במעי הדק), וכתוצאה מכך לא רק שחרורו של פפטיד 1 דמוי גלוקגון, אלא גם בגורמים אחרים לא ידועים כמו גליסנטין, אוקסיינטומודולין , פפטיד 2 דמוי גלוקגון וכו '.

הפקה ואקשן

בליעת מזון, בעיקר אלה העשירים בשומנים ופחמימות, מעוררת הפרשת פפטיד GLP-1 מתאי L entero-endocrine מעיים (גירוי עצבי או מתווך על ידי גורמים רבים אחרים יכול להתרחש גם כן).

חלק מהפונקציות של הפפטיד GLP-1 בנוסף לפעולתו כהורמון אינקרטין (מקור: BQUB13-Cbadia באמצעות Wikimedia Commons)

אצל בני אדם ומכרסמים, פפטיד זה משתחרר לזרם הדם בשני שלבים: 10-15 דקות לאחר הבליעה ו 30-60 דקות לאחר מכן. חייו הפעילים של הורמון זה בדם הם פחות משתי דקות, מכיוון שהוא מופעל במהירות באופן פרוטאוליטי על ידי האנזים דיפפטידיל פפטידאז-4 (DPP-4).

GLP-1 נקשר לקולטן קרום ספציפי (GLP-1R) על תאים שונים בגוף, כולל כמה מהתאים האנדוקריניים של הלבלב, שם הוא ממריץ את הפרשת האינסולין התלויה בגלוקוז.

אֵיך?

קשירת GLP-1 לקולטן שלו בתאי בטא של הלבלב מפעילה ייצור cAMP המתווך על ידי אדנילט ציקלאז בתאים אלה. ישנה עכבה ישירה של תעלות אשלגן התלויות ב- ATP, הממצמצות את קרום התא.

בהמשך, רמות הסידן התוך-תאיות עולות, שהיא תוצאה של הזרמת תלוי GLP-1 של סידן חוץ-תאי דרך תעלות סידן תלויות מתח, הפעלת תעלות קטיון לא-סלקטיביות וניוד מאגרי סידן. תוך תאיים.

זה גם מגביר את הסינתזה המיטוכונדרית של ATP, המעדיפה את קיטוב. בהמשך נסגרות תעלות האשלגן המגודרות על המתח, ומונעות קיטוב מחדש של תאי בטא ולבסוף מתרחשת אקסוציטוזה של גרגרי אחסון האינסולין.

במערכת העיכול, לקשירת GLP-1 לרצפטורים שלה יש השפעה מעכבת על הפרשת חומצת הקיבה וריקון הקיבה, מה שמקלל את העלייה ברמות הגלוקוז בדם הקשורות בצריכת מזון.

הפניות

Baggio, LL, & Drucker, DJ (2007). ביולוגיה של אינקרטינים: GLP-1 ו- GIP. גסטרואנטרולוגיה, 132 (6), 2131-2157.
דיקון, CF, ו- Ahrén, B. (2011). פיזיולוגיה של תוספות לבריאות ומחלות. סקירת מחקרים סוכרתיים: RDS, 8 (3), 293.
גרוסמן, ש '(2009). הבחנה בין טיפולי אינקרטין על בסיס פעילות מבנה ומטבוליזם: התמקדות בלירגלוטייד. פרמקותרפיה: כתב העת לפרמקולוגיה אנושית וטיפול תרופתי, 29 (12P2), 25S-32S.
קים, וו. ואגן, ג'יי.מ (2008). תפקידם של האינקרטינים בהומאוסטזיס גלוקוז וטיפול בסוכרת. ביקורות פרמקולוגיות, 60 (4), 470-512.
Nauck, MA, & Meier, JJ (2018). הורמוני אינקרטין: תפקידם בבריאות ומחלות. סוכרת, השמנת יתר ומטבוליזם, 20, 5-21.
Refeld, JF (2018). מקורו וההבנה של מושג האינקרטין. גבולות באנדוקרינולוגיה, 9.
Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). אינקרטין, הפרשת אינסולין וסוכרת מסוג 2. Diabetologia, 47 (3), 357-366

אינקרטין: סוגים ומבנה שלהם, פונקציות, מנגנון הפעולה - ביולוגיה - 2025