הורמוני סטרואידים: מבנה, סינתזה, מנגנון פעולה - ביולוגיה - 2025

הורמונים סטרואידים הם חומרים המיוצרים על ידי בלוטות אנדוקריניות משתחררים ישירות לתוך זרם הדם, מה שמוביל הרקמות שבו מפעילים השפעות פיזיולוגיות שלהם. שמו הגנרי נובע מהעובדה שיש לו גרעין סטרואידי במבנה הבסיסי שלו.

כולסטרול הוא החומר מבשר ממנו מסונתזים כל הורמוני הסטרואידים, המקובצים לפרוגסטנים (למשל פרוגסטרון), אסטרוגנים (אסטרון), אנדרוגנים (טסטוסטרון), גלוקוקורטיקואידים (קורטיזול), מינרלורטיקואידים (אלדוסטרון) וויטמין D.

השוואה בין מבנה הורמון סטרואידים (קורטיזול) עם מולקולה בעלת אותה אופי כימי (ויטמין D3) (מקור: המעלה המקורי היה Palladius בוויקיפדיה האנגלית. באמצעות Wikimedia Commons)

למרות שלהורמונים הסטרואידים השונים יש הבדלים מולקולריים ביניהם, וזה מה שמעניק להם את התכונות התפקודיות השונות שלהם, ניתן לומר שיש להם מבנה בסיסי המשותף להם ומיוצג על ידי cyclopentaneperhydrophenanthrene של 17 אטומי פחמן.

מבנה הסטרואידים

סטרואידים הם תרכובות אורגניות בעלות אופי מגוון מאוד המשותף למה שיכול להיחשב כגרעין אב המורכב ממיזוג של שלוש טבעות של שישה אטומי פחמן (ציקלוהקסנים) ואחד מחמישה אטומי פחמן (ציקלופנטאן).

מבנה זה ידוע גם בשם "cyclopentaneperhydrophenanthrene". מכיוון שהטבעות קשורות זו לזו, המספר הכולל של אטומי הפחמן המרכיבים אותו הוא 17; עם זאת, לרוב הסטרואידים הטבעיים יש קבוצות מתיל בפחמימות 13 ו -10 המייצגות פחמימות 18 ו -19 בהתאמה.

סכמטי של המבנה הפולי-מחזורי הארבע-טבעתי של Cyclopentaneperhydrophenanthrene (מקור: NEUROtiker באמצעות ויקימדיה Commons)

לרבים מהתרכובות הסטרואידליות הטבעיות יש גם קבוצה אחת או יותר עם תפקוד אלכוהולי במבנה הטבעת ולכן נקראות סטרולים. ביניהם נמצא הכולסטרול, שיש לו פונקציית אלכוהול בפחמן 3 ושרשרת פחמימנית צדדית של 8 אטומי פחמן המחוברים לפחמן 17; אטומים הממוספרים בין 20 ל- 27.

מבנה של סטרואיד. תמונה שונה מ- MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

בנוסף ל 17- פחמימות אלה, בהורמוני סטרואידים עשויים להיות 1, 2 או 4 יותר מהאטומים במבנה שלהם, שעבורם מוכרים שלושה סוגים של סטרואידים, כלומר: C21, C19 ו- C18.

C21

C21s, כמו פרוגסטרון וקורטיקוסטרואידים באדרנל (גלוקוקורטיקואידים ומינרלורטיקואידים), נגזרים מ"הריון ". יש לו 21 אטומי פחמן מכיוון של 17 של הטבעת הבסיסית מתווספים שתי הקבוצות המתיליות של הפחמן 13 ו -10, ושני פחמן של השרשרת הצדדית המחוברת ל- C17 שבמקור, בכולסטרול, היה 8 פחמן .

C19

C19s תואמים להורמוני מין בעלי פעילות אנדרוגנית ומקורם ב"אנדרוסטאן "(19 אטומי פחמן), שהוא המבנה שנשאר כאשר ההריון מאבד את שני הפחמנים של שרשרת הצד C17, אשר מוחלפת על ידי הידרוקסיל או קבוצת קטון.

C18

סטרואידים C18 הם הורמונים נשיים או אסטרוגנים המסונתזים בעיקר בגונדות הנשיות ואשר המאפיין הבולט שלהם, ביחס לשני סוגים אחרים של סטרואידים, הוא היעדר המתיל שנמצא באחרון המחובר לפחמן במצב 10.

במהלך הסינתזה מכולסטרול, נוצרים שינויים אנזימטיים המשנים את מספר הפחמימות ומקדמים התייבשות והידרוקסילציות של פחמימות ספציפיות במבנה.

סִינתֶזָה

התאים המייצרים הורמונים סטרואידים ממוקמים בעיקר בקליפת המוח בבלוטת יותרת הכליה, בה מייצרים גלוקוקורטיקואידים כמו קורטיזול, מינרלורטיקואידים כמו אלדוסטרון, והורמוני מין זכריים כמו dehydroepiandrosterone ו- androstenedione.

בלוטות המין הגבריות אחראיות לייצור אנדרוגנים, כולל ההורמונים שכבר הוזכרו וטסטוסטרון, ואילו זקיקי השחלות המגיעים להבשלה מייצרים פרוגסטרון ואסטרוגנים.

הסינתזה של כל הורמוני הסטרואידים מתחילה מכולסטרול. מולקולה זו ניתנת לסינתזה על ידי תאים המייצרים הורמונים סטרואידים, אך לרוב היא מתקבלת על ידי תאים אלה מליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה (LDL) הנמצאים בפלזמה המסתובבת.

סינתזה של הורמוני האדרנל (מקור: רופא אנדוקריני דרך ויקימדיה Commons)

- סינתזה ברמה של קליפת האדרנל

בקליפת האדרנל מובחנים שלוש שכבות, הידועות מבחוץ כאזורים הגלומרולריים, הקסומים והרשתיות, בהתאמה.

בגלומרולרית מסונתזים מינרלורטיקואידים (אלדוסטרון) בעיקר, בגלוקוקורטיקואידים המרתקים כמו קורטיקוסטרון וקורטיזול, ובאנדרוגנים הרשתיים כמו dehydroepiandrosterone ו- androstenedione.

סינתזה גלוקוקורטיקואידית

השלב הראשון בסינתזה מתרחש במיטוכונדריה והוא מורכב מפעולה של אנזים הנקרא כולסטרול desmolase, השייך למשפחת העל ציטוכרום P450 ומכונה גם "P450scc" או "CYP11A1", המקדם את חיסול 6 מתוך אטומי הפחמן של שרשרת הצד המחוברת ל- C17.

עם פעולתו של desmolase, כולסטרול (27 אטומי פחמן) מומר ל gravenolone, שהוא תרכובת עם 21 אטומי פחמן ומייצגת את הראשון מסטרואידים מסוג C21.

פרגננולון עובר לתכנית האנדופלסמטית החלקה, שם על ידי פעולה של האנזים 3β-hydroxysteroid dehydrogenase הוא עובר dehydrogenation בהידרוקסיל של קבוצת האלכוהול של פחמן 3, והופך לפרוגסטרון.

באמצעות פעולה של 21β-hydroxylase, המכונה גם "P450C21" או "CYP21A2", פרוגסטרון הוא הידרוקסילציה בפחמן 21 והופך ל- 11-deoxycorticosterone, שחוזר למיטוכונדריה, ואליו האנזים 11β-hydroxylase (" P450C11 "או" CYP11B1 ") הופך לקורטיקוסטרון.

קו סינתזה נוסף באזור fascicular וזה מסתיים לא בקורטיקוסטרון, אלא בקורטיזול, מתרחש כאשר ההירקסילציה של צ'רנגולון או פרוגסטרון במצב 17 על ידי 17α-hydroxylase ("P450C17" או "CYP17") והופכים למצב 17-hydroxypregnolone או 17-hydroxyprogesterone.

אותו אנזים שכבר הוזכר, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase, הממיר הרינגנולון לפרוגסטרון, ממיר גם הוא 17-hydroxypregnolone ל- 17-hydroxyprogesterone.

האחרון נשאב ברצף על ידי שני האנזימים האחרונים של המסלול המייצר קורטיקוסטרון (21β-hydroxylase ו- 11β-hydroxylase) לדאוקסיקורטיזול וקורטיזול בהתאמה.

פעולות גלוקוקורטיקואיד

הגלוקוקורטיקואידים העיקריים המיוצרים באזור הזונה המוחלט של קליפת האדרנל הם קורטיוסטרון וקורטיזול. שני החומרים, אך בעיקר קורטיזול, מציגים קשת רחבה של פעולות המשפיעות על תגובות מטבוליזם, דם, הגנה וריפוי פצעים, מינרליזציה של העצם, דרכי העיכול, מערכת הדם והריאות.

לגבי חילוף החומרים, קורטיזול ממריץ ליפוליזה ושחרור חומצות שומן בהן ניתן להשתמש בכבד ליצירת גופי קטון וחלבונים בצפיפות נמוכה (LDL); מפחית את ספיגת הגלוקוז והליפוגנזה ברקמת השומן ואת ספיגת הגלוקוז והניצול שלו בשרירים.

זה גם מקדם קטבוליזם של חלבונים בפריפריה: ברקמות חיבור, מטריצת שרירים ועצמות, ובכך משחרר חומצות אמינו בהן ניתן להשתמש בכבד לסינתזה של חלבוני פלזמה ולגלוקונאוגנזה. זה גם מגרה את ספיגת הגלוקוזה במעי על ידי הגברת ייצורם של מסועי SGLT1.

ספיגת הגלוקוזה במעי מואצת, עלייה בייצור הכבד והפחתת השימוש בפחמימות זו ברקמת שריר ושומן מעדיפה עלייה ברמות הגלוקוז בפלסמה.

באשר לדם, הקורטיזול מעדיף את תהליך הקרישה, מגרה את היווצרות גרנולוציטים נויטרופילים ומעכב את זה של אאוזינופילים, בזופילים, מונוציטים ולימפוציטים T. זה גם מעכב את שחרורם של מתווכי דלקת כמו פרוסטגלנדינים, אינטרלוקינים, לימפוקינים, היסטמין וסרוטונין.

באופן כללי ניתן לומר כי גלוקוקורטיקואידים מפריעים לתגובה החיסונית, ולכן ניתן להשתמש בהם בטיפולים במקרים בהם תגובה זו מוגזמת או בלתי הולמת, למשל במקרה של מחלות אוטואימוניות או בהשתלות איברים כדי להפחית דְחִיָה.

- סינתזת אנדרוגן

סינתזת אנדרוגן ברמה של קליפת האדרנל מתרחשת בעיקר ברמה של אזור הרשתית ומ-17-hydroxypregnolone ו- 17-hydroxyprogesterone.

לאותו אנזים 17α-hydroxylase, המייצר את שני החומרים שהזכרנו זה עתה, יש גם פעילות של 17,20 lyase, המסלקת את שתי הפחמימות משרשרת הצד C17 ומחליפה אותן בקבוצת קטו (= O).

פעולה אחרונה זו מצמצמת את מספר הפחמימות בשניים ומייצרת סטרואידים מסוג C19. אם הפעולה היא על 17-הידרוקספרגננולון, התוצאה היא dehydroepiandrosterone; אם להפך, החומר המושפע הוא הידרוקסיפרוגסטרון, המוצר יהיה אנדרוסטנדיון.

שתי התרכובות הן חלק מהכביכול 17-קטוסטרואידים, מכיוון שיש להם קבוצת קטון בפחמן 17.

ה- 3-hydroxysteroid dehydrogenase ממיר גם את dehydroepiandrosterone לאנדרוסטנדיון, אך הנפוץ ביותר הוא שהראשון מומר ל- dehydroepiandrosterone sulfat על ידי סולפוקינאז, המופיע כמעט אך ורק באזור הרשתית.

סינתזה של מינרלורטיקואידים (אלדוסטרון)

ל- zona glomerularis חסר האנזים 17α-hydroxylase, ואינו מסוגל לסנתז את מבשרי ה- 17-hydroxysteroid של קורטיזול והורמוני המין. אין לו גם 11β-הידרוקסילאז, אך יש לו אנזים המכונה אלדוסטרון סינתזת שיכול לייצר ברצף קורטיקוסטרון, 18-הידרוקסיקורטיקוסטרון, והמינסטרוקורטיקואיד אלדוסטרון.

פעולות של מינרוקורטיקואידים

המינרל-קורקטיקואיד החשוב ביותר הוא אלדוסטרון המסונתז ב zona glomerularis של קליפת האדרנל, אך הגלוקוקורטיקואידים מראים גם פעילות מינרל-קורקטואידים.

הפעילות המינרוקורטיקואידית של אלדוסטרון מתפתחת ברמה של האפיתל הצינורי של הנפרון הדיסטלי, שם היא מקדמת את ספיגתו מחדש של נתרן (Na +) ואת הפרשת האשלגן (K +), ובכך תורמת לשימור רמות היונים הללו ב נוזלי גוף.

- סינתזה של סטרואידים מיניים זכריים באשכים

סינתזת אנדרוגן באשך מתרחשת ברמה של תאי ליידיג. טסטוסטרון הוא הורמון האנדרוגן העיקרי המיוצר באשכים. הסינתזה שלו כוללת ייצור ראשוני של אנדרוסטנדיון כפי שתואר קודם לסינתזה של אנדרוגנים ברמה של קליפת האדרנל.

אנדרוסטנדיון מומר לטסטוסטרון על ידי פעולת האנזים 17β-hydroxysteroid dehydrogenase, שמחליף את קבוצת הקטון על פחמן 17 בקבוצת הידרוקסיל (OH).

ברקמות מסוימות שמשמשות כמטרה לטסטוסטרון, הוא מופחת על ידי רדוקטאז 5a לדיהידרוטסטוסטרון, עם עוצמה אנדרוגנית גדולה יותר.

- סינתזה של סטרואידים מיניים נשיים בשחלות

סינתזה זו מתרחשת באופן מחזורי המלווה בשינויים המתרחשים במהלך המחזור המיני של הנשים. סינתזה מתרחשת בזקיק, שמתבגר במהלך כל מחזור לשחרור ביצית ואז מייצרים את הקורפוס לוטה.

אסטרוגנים מסונתזים בתאים הגרגריים של הזקיק הבוגר. לזקיק הבוגר יש תאים בתא המייצרים אנדרוגנים כמו אנדרוסטנדיון וטסטוסטרון.

הורמונים אלה מתפזרים לתאי גרנולוזה שכנים, שיש להם את האנזים הארומטאז שממיר אותם לאסטרון (E1) ו- 17β-estradiol (E2). מבין שניהם, אסטרול מסונתז.

פעולות של סטרואידים מיניים

לאנדרוגנים ולאסטרוגנים תפקידם העיקרי הוא התפתחות של מאפיינים מיניים של גברים ונשים בהתאמה. לאנדרוגנים השפעות אנבוליות על ידי קידום הסינתזה של חלבונים מבניים, בעוד שאסטרוגנים מעדיפים את תהליך האוסיפיקציה.

האסטרוגנים והפרוגסטרון שמשתחררים במהלך המחזור המיני הנשי נועדו להכין את גוף האישה להריון בסופו של דבר הנובע מהפריה של הביצית הבוגרת ששוחררה במהלך הביוץ.

מנגנון פעולה

אם אתה צריך לרענן את הזיכרון שלך לגבי מנגנון הפעולה של הורמונים, מומלץ לצפות בסרטון הבא לפני שתקרא עוד.

מנגנון הפעולה של הורמוני סטרואידים דומה למדי בכולם. במקרה של תרכובות ליפופיליות, הם מתמוססים ללא קושי בקרום השומנים וחודרים לציטופלסמה של תאי היעד שלהם, שיש להם קולטנים ציטופלסמיים ספציפיים להורמון שאליו עליהם להגיב.

ברגע שנוצר מתחם קולטני ההורמונים הוא חוצה את הממברנה הגרעינית ונקשר בגנום, באופן של גורם שעתוק, עם אלמנט תגובה הורמונאלית (HRE) או גן תגובה ראשוני, שבתורו במקום זאת הוא יכול לווסת גנים אחרים הנקראים תגובה משנית.

התוצאה הסופית היא קידום שעתוק וסינתזה של RNAs מסרים שמתורגמים בריבוזומים של הרטולום האנדופלמזי הגס שבסופו של דבר מסנתז את החלבונים המושרים על ידי ההורמון.

אלדוסטרון כדוגמא

מולקולת אלדוסטרון

פעולת האלדוסטרון מופעלת בעיקר ברמה של החלק הסופי של הצינור הדיסטלי ובתעלות האיסוף, שם ההורמון מקדם ספיגה חוזרת של Na + והפרשת K +.

בקרום הלומינלי של התאים הצינוריים העיקריים באזור זה ישנם תעלות Na + אפיתליות ותעלות K + מסוג "ROMK" (ערוץ אשלגן אשלגן חיצוני כליה).

לקרום הבסולטרלי יש משאבות Na + / K + ATPase השואבות ברציפות את Na + מהתא לחלל הבין-צדדי הבסיסי ומכניס K + לתא. פעילות זו שומרת על ריכוז התאים של Na + נמוך מאוד ומעדיפה יצירת שיפוע ריכוז עבור יון זה בין לומן של צינורית התא.

שיפוע זה מאפשר ל- Na + לנוע לכיוון התא דרך תעלת האפיתל, ומכיוון Na + עובר לבד, עבור כל יון שזז נשאר נשאר מטען שלילי לא מפוצה שגורם לומן של הצינור להיות שלילי בכל הנוגע לאינטרסטריט. כלומר, נוצר הפרש פוטנציאל טרנס-אפיליאלי עם האור השלילי.

השליליות הזו של האור תומכת ביציאה של K + אשר עקב ריכוזו הגבוה יותר בתא, והשליליות של האור מופרשת לכיוון לומן של הצינורית להפרשה סופית. זוהי ספיגה חוזרת של Na + והפרשת K + שמווסתת על ידי פעולת האלדוסטרון.

אלדוסטרון שנמצא בדם ומשתחרר מהזונה גלומרולריס בתגובה לפעולה של אנגיוטנסין II, או להיפרקלמיה, חודר לתאים העיקריים ונקשר עם הקולטן האינטרקטופלזמטי שלו.

קומפלקס זה מגיע לגרעין ומקדם שעתוק של גנים שביטוים בסופו של דבר יגביר את הסינתזה והפעילות של משאבות Na + / K +, ערוצי Na + אפיתליים ותעלות ROMK K +, כמו גם חלבונים אחרים. תגובה שתשפיע כגלובלית על שמירת Na + באורגניזם ועלייה בהפרשת השתן של K +.

הפניות

1. Ganong WF: מדוללת האדרנל וקליפת האדרנל, מהדורה 25 ניו יורק, McGraw-Hill Education, 2016.
2. גייטון AC, אולם JE: הורמונים אדרנוקורטיקליים, בספר הלימוד לפיזיולוגיה רפואית, 13th ed, AC Guyton, JE Hall (eds). פילדלפיה, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, ב- Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31th ed, RF Schmidt et al (eds). היידלברג, שפרינגר מדיזין ורלאג, 2010.
4. Voigt K: Endokrines System, בתוך: Physiologie, ed ed. R Klinke et al (eds). שטוטגרט, גאורג ת'יה ורלג, 2010.
5. EP Widmaier, Raph H ו- Strang KT: Physiology a הרבייה הנשית, בפיזיולוגיה אנושית של ונדר: המנגנונים של תפקוד הגוף, מהדורה 13; EP Widmaier et al (עורכים). ניו יורק, מקגרו היל, 2014.