הורמון גדילה (סומטוטרופין): מבנה, תפקודים - ביולוגיה - 2025

סומטוטרופין (STH) או הורמון גדילה (GH בקיצור) הוא חלבון קטן יחסית המיוצרים ברמה של adenohypophysis והמעורב בתהליכי פיתוח, צמיחה אורכת של האורגניזם ובקרה של תהליכים מטבוליים שונים.

זהו הורמון שאינו גלנדוטרופי. ההורמונים הבלוטיים של בלוטת יותרת המוח מפעילים את השפעותיהם באמצעות שינוי בסינתזה ושחרור של הורמונים אחרים המיוצרים בבלוטות אנדוקריניות אחרות בפריפריה של האורגניזם.

שינוי הורמונלי בבלוטת יותרת המוח (מקור: Dubaele / רשות הרבים, באמצעות Wikimedia Commons)

הורמונים גלנדוטרופיים הם, למשל, אדרנוקורטיקוטרופין (ACTH), גונדוטרופינים (FSH ו- LH) והורמון מגרה לבלוטת התריס (TSH).

הורמונים לא-גלנדוטרופיים מצדם, וכוללים פרולקטין והורמון גדילה, פועלים ללא עזרת בלוטה אנדוקרינית אחרת, מכיוון שהם מפעילים את פעולתם ישירות על תאי המטרה שפעילותם הם מווסתים.

מִבְנֶה

הורמון גדילה הוא חלבון קטן יחסית המופיע במספר איזופורמים. האיזופורם העיקרי מורכב מכ -191 חומצות אמינו, בעל משקל מולקולרי של 22 kDa, ומקורו בפפטיד ממושך יותר (לפני GH) של 28 kDa, המופרש גם הוא אך חסר פונקציות פיזיולוגיות.

במבנהו, נראה כי סומטוטרופין הומולוגי מבחינה אבולוציונית לפרולקטין וסומטמוטרופין כוריוני (CS), האחרון מיוצר בשילוב. כזה הוא הדמיון שהשלושה נחשבים כמשפחה הורמונלית.

מבנה משוער של הורמון גדילה (מקור: Роман Беккер, באמצעות Wikimedia Commons)

המבנה המשני של הסומטוטרופין מציג 4 מסיילי אלפא מיוצבים עם שני גשרי דיסולפיד, שתצורתם הכרחית לאינטראקציה של ההורמון עם הקולטן שלו.

עובדה ביחס למבנה, וראוי להבליט אותה, מיוצגת על ידי העובדה שלמרות העובדה שלורמוני הגידול של מינים שונים יש קווי דמיון מדהימים עם האדם, רק האחרונים, וזה של פרימטים, מפעילים השפעות משמעותית בבני אדם.

מאפיינים

תפקידי הסומטוטרופין מתוארים בדרך כלל כאלו הקשורים להתפתחות וצמיחת האורגניזם. גם אלה הקשורים למטבוליזם, הכוללים את השינויים במטבוליזם של השומנים והגלוקוזות שמקדם ההורמון.

עם זאת, פונקציות צמיחה יכולות להיחשב מטבוליות, מכיוון שהן כרוכות בתפקודים אנבוליים הקשורים בסינתזת חלבון, דבר שאינו שולל פונקציות אחרות אחרות ללא קשר ישיר למטבוליזם, כמו שגשוג תאים.

חלק מהפונקציות או הפעולות המוצגות על ידי סומטוטרופין מופעלות על ידי הורמון זה ישירות על רקמותיו הלבנות, אך רבות מהן מתבצעות על ידי חומרים אחרים שסינתזה ושחרורם מעוררים על ידי הורמון גדילה.

סינתזה של IGF

קו הפעולה הראשון של סומטוטרופין הוא בדיוק הסינתזה של חומרים אלו הידועים כגורמי צמיחה דמויי אינסולין (IGF), מהם הסוגים 1 ו 2. זוהו כ- IGF1 (החשוב ביותר ) ו- IGF2, לפי ראשי תיבות שלהם באנגלית.

גורמים אלה נודעו בתחילה, והם עדיין מיועדים, כמתווכים לפעילות של סומטוטרופין או סומטומדין C (IGF1) ו- A (IGF2) או גם כפעילות דמוית אינסולין בלתי ניתנת לדיכוי (NSILA). הם מסונתזים על ידי סוגים רבים של תאים, אך מיוצרים בעיקר בכבד.

הפעולות של STH ו- IGF1 הן מגוונות מאוד. חלקם מופעלים על ידי כל אחד מהחומרים הללו באופן עצמאי, לעיתים בשילוב וסינרגיה, ולעתים הם פועלים בצורה אנטגוניסטית.

אינדוקציה של צמיחה

זוהי אחת הפעולות החשובות ביותר שקידם סומטוטרופין, אך מבוצעת בשילוב עם IGF1. למרות ששניהם מעוררים צמיחה של רקמות גוף רבות, השפעתם הבולטת ביותר היא על צמיחת השלד.

תוצאה סופית זו מופקת על ידי אפקטים שונים הנגרמים על ידי ההורמון ו- IGF1. הם כוללים את התמקדות החלבון המוגברת על ידי תאים כונדרוציטים ואוסטוגניים, את קצב ההתרבות של הגידול בתאים אלה והמרת הכונדרוציטים לתאים אוסטאוגניים; כל זה מוביל להפקדת עצם חדשה.

במהלך צמיחתו והתפתחותו של האורגניזם, ולפני סגירת האפיפיזות הגרמיות, מופק סחוס חדש באפיפיות ואחריו הוא הופך לעצם חדשה, איתה מתארכות הדיאפיזיות ונפרדות האפיפיות.

הצריכה הפרוגרסיבית של סחוס אפיפיסאלי מתכלה אותו והעצם לא יכולה להמשיך לצמוח. בשלהי גיל ההתבגרות הדיאפיזה והאפיפיזה מתמזגת אז בכל קצה, והגידול באורך העצמות הארוכות מאט ולבסוף נעצר.

מנגנון שני עשוי להסביר את עובי העצם המוגבר. Osteoblasts periosteal להפקיד עצם חדשה על הישן, ואת osteoclasts לחסל את העצם הישנה. אם קצב ההפקדה עולה על קצב ההסרה, העובי גדל.

כאשר הורמון הגדילה מפעיל גירוי אינטנסיבי על האוסטאובלסטים, תחת השפעותיו עובי העצמות יכול להמשיך להתגבר, אם כי אורכם אינו משתנה עוד בגלל סגירת האפיפיות.

שיפור בתצהיר החלבון ברקמות

ניתן להשיג השפעה זו על ידי מנגנונים שונים: הובלה מוגברת של חומצות אמינו על פני ממברנות התא, עלייה בתרגום RNA ברמת הריבוזום, הגדלת התעתיק מ- DNA ל- RNA בגרעין והפחתה קטבוליזם של חלבון וחומצות אמינו.

פעולות מטבוליות אחרות

ברקמות שומן, הורמון הגדילה מעודד ליפוליזה ושחרור חומצות שומן לזרם הדם, ובכך מגדיל את ריכוזו בנוזלי הגוף. יחד עם זאת, הוא מעדיף את ההמרה של חומצות שומן לקואנזים A אצטיל ואת השימוש בהן כמקור אנרגיה בכל הרקמות.

גירוי השימוש בשומנים, יחד עם הצטברות חלבונים עקב השפעתם האנאבולית, מביאים לעלייה ברקמות הרזות.

הגידול בהתגייסות השומן יכול להיות כה גבוה עד שהכבד מייצר כמויות גדולות של חומצה אצטתית המובילה לקטוזיס וכבד שומני יכול להתפתח.

ביחס למטבוליזם של פחמימות, השפעות הסומטוטרופין כוללות ירידה בספיגת הגלוקוז ברקמת השומן והשרירים השלדיים, עלייה בייצור הגלוקוזה בכבד והפרשת האינסולין מוגברת.

כל ההשפעות הללו נקראות סוכרת, והפרשת הורמוני גדילה גבוהה יכולה לשחזר את ההפרעות המטבוליות המלוות סוכרת מסוג II שאינה תלויה באינסולין.

פעולות אחרות

הפעולות האנבוליות והמיטוגניות של GH ו- IGF1 מתבטאות גם בגדילה ובתפקוד הלב, הכבד, הטחול, בלוטת התריס, התימוס והלשון. ההורמון יכול לתרום לעיבוי העור, לגירוי בלוטות הזיעה ולצמיחת שיער.

בכליות זה מגביר את קצב הסינון הגלומרולרי ואת הסינתזה של קלציטריול ובכך מקדם לא רק צמיחה, אלא גם מינרליזציה של עצם. זה גם מקדם אריתרופואיזיס וסינתזת הפיברינוגן והתגובה החיסונית על ידי גירוי לימפוציטים T ומקרופאגים.

קולטנים לסומטוטרופין

פעולותיו של סומטוטרופין, כולל קידום הסינתזה של גורמי גדילה דמויי אינסולין, מתווכים דרך קשירתו לקולטנים ספציפיים המתבטאים בממברנות תאי מטרה.

ישנן שתי צורות של קולטנים אלה, והשנייה היא גרסה קצרה (קטועה) של הראשונה; צורה קטועה שמעכבת את תפקודו של הקולטן הארוך, ואם הוא מתבטא יתר על המידה הוא היה מייצר חוסר רגישות לרקמות להורמון.

הקולטן הארוך מורכב מ -638 חומצות אמינו ובעל תחום חוץ-תאי של 250, סליל אלפא טרנסממברני של כ -38 ותחום תוך-תאי של 350 חומצות אמינו. כל מולקולת סומטוטרופין בסופו של דבר נקשרת לשתי מולקולות קולטן וגורמת למה שנקרא דימריזציה של הקולטן.

דימריזציה זו מפעילה קינאזות חלבון JAK2 הממוקמות בקצוות התוך-תאיים של כל מונומר קולטן, וקינזים פעילים אלה מזרחים מצעים אחרים כמו STAT5 וקולטן הסומטוטרופין עצמו.

מולקולות STAT5 זרחן עוברות גם דימורזציה מה שהופך אותן לוויסות מדויקות מאוד של ביטוי גנים וסינתזת חלבון.

הפקה

סומטוטרופין מסונתז ברמה של התאים הסומטוטרופיים של האדנווהיפופיזה. תאים אלה מוכתמים בעוצמה בחומרים חומציים, וזו הסיבה שהם נקראים גם אסידופיליים. יחד הם קבוצת התאים השופעת ביותר בבלוטה מאחר שהם מייצגים 50% מכלל 5 הסוגים השונים.

יש קומפלקס גנטי של חמישה גנים על הזרוע הארוכה של הכרומוזום האנושי 17 המקודד לאיזופורמים השונים של הורמון הגדילה וסומטמוטרופין כוריוני אנושי (hCS).

אחד מהם הוא hGH-N או רגיל, המקודד את הצורה השופעת ביותר של הורמון גדילה אנושי, שהוא 22 kDa שהוזכר ומייצג 75% מכלל הורמון הגדילה המסתובב.

ה- RNA של המסנגרים שלה עובר "שחבור" כדי לייצר צורה קטנה יותר של ההורמון, 20 kDa, אשר חסרים שאריות חומצות אמיניות 32-46 ומהווים 10%.

גן שני (hGH-V) מתבטא בעיקר בשליה ומקודד צורה משתנה של hGH שרק כמויות משמעותיות מופיעות במחזור הדם במהלך ההיריון. שלושת הגנים האחרים מקודדים איזו-פורמים של סומטוממוטרופין כוריוני אנושי.

לְשַׁחְרֵר

גם הסינתזה וגם הפרשה או שחרור של הורמון גדילה מוסדרים על ידי גורמים מגרים ומעכבים של פונקציות אלה.

מגרה השפעות

ההשפעות ההומורליות העיקריות שמעוררות את הסינתזה והפרשת הסומטוטרופין כוללות את הפפטידים GHRH (הורמון גדילה המשחרר הורמון) וגרלין.

הורמון משחרר הורמון גדילה (GHRH) הוא פפטיד היפותלמי שקיים בשני גרסאות של 40 ו -44 חומצות אמינו בהתאמה. זה מוביל בתאים סומטוטרופיים לסינתזה של cAMP ולהפעלת גורם התמלול PIT1 הספציפי להורמון גדילה.

גרלין הוא בית משפט מזין של הורמון גדילה. זהו פפטיד של כ- 28 חומצות אמינו המסונתזות ברמה של ההיפותלמוס ובבטן. זה פועל באופן סינרגיסטי עם GHRH ששחרורו הוא מקדם, במקביל שהוא מעכב את זה של סומטוסטטין. זה עובד דרך קולטנים המפעילים את הפוספוליפזה C.

פרמטרים מטבוליים מסוימים כמו היפוגליקמיה, רמות נמוכות של חומצות שומן חופשיות בדם, וריכוזים גבוהים של חומצות אמינו הם גירויים חשובים להפרשת הורמון גדילה.

גורמים ממריצים נוספים הסופרים כוללים מתח חריף, מתח בגוף, כאבים, סטרואידים מיניים (גיל ההתבגרות), דופמין, גירוי קולטן α2, אצטילכולין, גלנין, סרוטונין ו- ß-endorphin.

השפעות מעכבות

אלה כוללים סומטוסטטין או הורמון מעכב שחרור הורמון גדילה (GHRIH) ומשוב שלילי.

Somatostatin הוא 14 פפטיד חומצה אמינית היפותלמית שמעכב את הפרשת הורמון הגדילה, אך לא את הסינתזה. וריאציה ארוכה, של 28 חומצות אמינו, מסונתזת בדרכי העיכול. שתי הגרסאות נקשרות לאותו קולטן ומעכבות את סינתזת AMP מחזורית.

לגבי משוב שלילי, GH ששוחרר, באמצעות פעולה אוטוקרינית, מעכב את השחרור שלו לאחר מכן. IGF1 מעכב הורמון משחרר הורמון גדילה בהיפותלמוס וממריץ סומטוסטטין, בעוד שהוא מעכב את סינתזת GH יותרת המוח.

פרמטרים מטבוליים מסוימים כמו היפרגליקמיה, רמות פלזמה גבוהות של חומצות שומן חופשיות, ורמות נמוכות של חומצות אמינו הינן מעכבות את הפרשת הסומטוטרופין.

המעכבים הם גם קור, לחץ כרוני, עדינות, פרוגסטרון, מחסור בהורמון בלוטת התריס, מחסור או עודף של קורטיזול, וגירוי קולטן אדרנרגי β2.

מָנָה

השימוש הטיפולי בהורמון גדילה ביו-סינתזתי מיועד לטיפול במצבים בהם הוכח חסר בהפרשתו, בגמדות יותרת המוח ובילדים קצרים עקב תסמונת טרנר.

הניתוח מתבצע בצורה של תמיסה להזרקה המשוחזרת מבקבוקון המכיל lyophilisate עם 40 IU של ההורמון הביוסינתטי, ואליו מתווספים 2 מ"ל של תמיסת נתרן כלוריד 0.9%.

במחסור בהורמון גדילה אצל ילדים מומלץ בין 0.07 ל- 0.1 IU / kg למשקל גוף ליום. בתסמונת טרנר 0.14 IU / ק"ג ממשקל גוף ליום. למחסור בהורמון גדילה אצל מבוגרים: 0.018 עד 0.036 IU / ק"ג ממשקל גוף ביום.

אפקטים עריכה

מתן טיפולי של הורמון גדילה יכול להיות מלווה בכמה תופעות לוואי שליליות כמו רגישות יתר גלויה דרך אורטיקריה כללית, היפוגליקמיה בצום, דלקת באתר ההזרקה וכאב ראש זמני.

התפתחות של יתר לחץ דם גולגולתי שפיר מסוימת תוארה, שכיחה יותר אצל ילדים ופחות אצל מבוגרים.

לגבי מטבוליזם של פחמימות, דווח על התפתחות סוכרת סוכרת בקרב חולים שקיבלו טיפול בהורמון גדילה.

ביחס למערכת השלד והשרירים יש עדויות למיוזיטיס דלקתי עם מיאלגיה וחולשת שרירים, המיוצר לא על ידי ההורמון, אלא אולי על ידי המטקרסול המשמש כחומר משמר בפורמולה.

דווח על גינקומסטיה, אנמיה ודלקת לבלב חריפה.

הפניות

1. Ganong WF: בלוטת יותרת המוח, מהדורה 25. ניו יורק, McGraw-Hill Education, 2016.
2. גיאטון AC, אולם JE: הורמונים יותרת המוח ושליטתם על ידי ההיפותלמוס, בספר הלימוד לפיזיולוגיה רפואית, 13th ed, AC Guyton, JE Hall (eds). פילדלפיה, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, ב- Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31th ed, RF Schmidt et al (eds). היידלברג, שפרינגר מדיזין ורלאג, 2010
4. Voigt K: Endokrines System, בפיזיולוגיה, מהדורה 6; R Klinke et al (eds). שטוטגרט, גאורג ת'יה ורלג, 2010.
5. EP Widmaier, Raph H ו- Strang KT: המערכת האנדוקרינית. ההיפותלמוס ובלוטת יותרת המוח, בפיזיולוגיה אנושית של ונדר: מנגנוני תפקוד הגוף, מהדורה 13; EP Windmaier et al (eds). ניו יורק, מקגרו היל, 2014.