המוליסין: מאפיינים, סוגים, מנגנוני פעולה - ביולוגיה - 2025

המוליזין הוא חלבון קטן הגורם נקבובי בתא של אריתרוציטים וכמה תאי דם אחרים משלו של קרום יונק. בדרך כלל הוא מסונתז ומופרש על ידי חיידקים פתוגניים.

חלבון זה הוא אחד מהרעלים החיידקים הנפוצים ביותר וזה שנחקר בצורה הטובה ביותר. לפעמים זה יכול לגרום לאנמיה המוליטית, מכיוון שמספר התעלות שדרכן יוצא תא התא יכול אף לגרום לליזה בתאים.

מבנה מולקולרי של המוליסין (מקור: ג'ווהאר סוומינתן וצוות MSD במכון הביואינפורמטיקה האירופי באמצעות ויקימדיה Commons)

באופן כללי, המוליסין הוא רעלן אופייני למין סטרפטוקוקוס בדרכי המעי. תפקודו מאפשר לחיידקים לשבור את מחסום האפיתל של דרכי המעי וכך לעבור דרך מחזור הדם להתיישב ברקמות אחרות.

הצורה השכיחה ביותר בה נמצא המוליסין בטבע היא בצורתה α-המוליסין. חלבון זה הוא אחד מגורמי הנגיף החשובים ביותר של מרבית זני האצ'ריצ'יה קולי וכמה קלוסטרידיות.

מרבית הדלקות בדרכי השתן נגרמות על ידי זני Escherichia coli המייצרים α-hemolysin עם מאפיינים המוליטיים.

ייצור המוליסין ובקטריוצין בגזעי חיידקים היה קשור למנגנון תחרות כנגד המינים האחרים ונראה כי ייצור שני הרעלים תלוי באותם קביעים גנטיים בגנום של החיידקים.

מאפיינים

ההמוליסין מורכב משבע יחידות יחידה ובגן המקודד לו יש שבעה מקדמים. שבעה תת-יחידות אלה מחדירים לקרום הפלזמה של תאי המטרה, ויוצרים יחד תעלת יון דרכה מטבוליטים מחלקו הפנימי של התא.

המוליסין הוא ציטוטוקסין תלוי-סידן (Ca + 2) הפועל על קרום הפלזמה של התאים בזרם הדם. הנקבוביות שהוא יוצר בממברנה הן גם הידרופיליות וגורמות למים להיכנס לתא הפנים, מה שעלול להוביל לליזה.

ההמוליסינים הם תוצרי חלבון טיפוסיים של חיידקים שליליים גרם וכולם חולקים שני מאפיינים:

1- נוכחות של פפטיד קטן מאוד (nonapeptide) המורכב מחזרות על חומצות האמינו גליצין וחומצה אספרטית. הלא-אפידידים של המוליסין ממוקמים בסמוך לחלק הסופי C במבנה הראשוני של החלבון.

2- כל ההמוליסינים מופרשים על ידי החיידקים לסביבה החוץ תאית באמצעות טרנספורטר מסוג ABC (קלטת מחייב ATP).

ייצור המוליסין מתגלה לרוב בזנים חיידקיים דרך צמיחה במדיום אגר בדם. בבדיקה נצפתה הילה המוליטית, תוצר של פירוק כדוריות הדם האדומות בסמוך למושבות החיידק.

סוגים

ישנם כמה סוגים שונים של המוליזינים, אלה מסווגים באות יוונית בתחילת שמם. הנחקרים והנפוצים ביותר הם המוליסינים α, β ו- γ, כולם מיוצרים על ידי זן Staphylococcus aureus.

סוגי ההמוליסין מסווגים לפי טווח התאים שהם תוקפים ובהתאם למבנה הראשוני שלהם בחלבון.

α-hemolysin

חלבון זה אופייני לזני Staphylococcus aureus ו- Escherichia coli; הוא תוקף נויטרופילים, תאי דם אדומים, לימפוציטים, מקרופאגים, פיברובלסטים מבוגרים ועוברים. זה מקיים אינטראקציה עם ראשי הקוטב של שומני קרום הפלזמה של תאים אלה כדי להפנים זנב הידרופובי של כ -5 Ӑ בתוך הממברנה.

ß-hemolysin

המיוצר על ידי Staphylococcus aureus במידה פחותה מ- α-hemolysin, β-hemolysin תוקף בעיקר תאי דם אדומים ונכנס לקרום באופן בלעדי דרך התחומים העשירים בספינגומיאלין של קרום התא.

γ-המוליסין

זה נראה גם ב- Staphylococcus aureus. זה סווג כחלבון המוליטי ולוקוטוקסין בו זמנית, מכיוון שהוא משפיע על תאים פולימורפונוקלריים של בני אדם, מונוציטים, מקרופאגים ולעיתים נדירות אפילו על תאי דם אדומים.

סוג זה של γ-hemolysin הוא אחד הפחות מאופיינים, לכן חלק גדול ממנגנון הפעולה שלו אינו ידוע והוא לא נחקר in vivo.

מנגנוני פעולה

מנגנון הפעולה אשר הובהר באופן ברור יחסית הוא זה של α-hemolysin. עם זאת, מכיוון שכולם חלבונים המוליטיים, נחשב לרוב התהליכים להיות משותפים לכל ההמוליסינים.

מדענים מציעים כי על מנת שהחיידקים יפרישו את ההמוליסין לסביבה הם חייבים להיות בסביבה מיקרו-עניינית מזינה, לכן זה יהיה מנגנון שמפעיל את התא להשמיד את תאי המטרה ולקבל את חומרי התזונה שלהם.

המנגנון תואר בשלושה שלבים: קשירת קרום התא, החדרה ואוליגומריזציה.

קשר ממברנה

נמצא כי ההמוליסינים מסוגלים להיקשר לאינטגרנים נויטרופיליים ובארתרוציטים הוכחו כי חלבונים אלה נקשרים לרכיבים גליקוזילטיים כמו גליקופרוטאינים, גנגליוזידים וגליקופורינים של קרום התא.

ישנם מחברים המציעים כי נוכחותם של קולטנים בממברנה אינה חיונית בכדי להתרחש קשר של המוליסינים. בכל מקרה, מנגנון האכילה התאית של החלבון עדיין לא ידוע בדיוק.

נקבובית הטרנסממברנית שנוצרה על ידי חלבון Staphylococcus hemolysin (מקור: מחברי התצהיר: Song, L., Hobaugh, M., Shustak, C., Cheley, S., Bayley, H., Gouaux, JE; authorization visual: User: Astrojan באמצעות Wikimedia Commons)

האינטראקציה עם הממברנה מתרחשת בשני שלבים:

- כריכה ראשונית (הפיכה): כאשר המוליסין נקשר לתחומי המחייב לסידן של הממברנה. שלב זה מתרחש על פני השטח והוא רגיש מאוד לפריקה אלקטרוסטטית.

- צומת בלתי הפיך: מצטרף לתחומי חומצות האמינו עם מרכיבי השומנים בשכבה החיצונית של קרום הפלזמה של תאי המטרה, על מנת ליצור קשרים פיזיים בין התרכובות ההידרופוביות של הממברנה.

הכנסת רעלן לקרום

Α-המוליסין מכניס שאריות 177 ו- 411 למכסה המולידית הראשונה של השומנים. בסביבה החוץ תאית, ההמוליסין נקשר ליוני סידן, אשר מעוררים בו סידור מבני ותורמים להפעלתו.

החדרה זו מאחדת את ההתקשרות הבלתי הפיכה לקרום התא. לאחר שהסידור התרחש, ההמוליסין הופך לחלבון אינטגרלי שכן, באופן ניסוי, הוכח שהדרך היחידה לחלץ אותו מהקרום היא באמצעות חומרי ניקוי כמו Triton X-100.

אוליגומריזציה

כאשר כל ההמוליסין הוכנס לקרום הפלזמה של תאי המטרה, מתרחש אוליגומריזציה של 7 יחידות המשנה שמרכיבות אותו, שמסתיימת בהיווצרות נקבובית חלבון, דינמית מאוד אך תלויה בהרכב השומנים של הממברנה.

נצפה כי תהליך האוליגרומיזציה מועדף על ידי המיקרומומאנים או רפסודות השומנים של קרום התא. אזורים אלה עשויים לא להעדיף את קשירת החלבון, אך הם מעדיפים אוליגומליזציה של אותו לאחר שהוחדר.

ככל שהמוליסינים נקשרים יותר לקרום, כך ייווצרו יותר נקבוביות. יתר על כן, המוליסינים יכולים אוליגומרטציה זה לזה (סמוכים אלה) ויוצרים ערוצים גדולים בהרבה.

הפניות

1. Bakás, L., Ostolaza, H., Vaz, WL, & Goñi, FM (1996). ספיחה הפיכה והחדרה בלתי הפיכה של Escherichia coli alpha-hemolysin לשכבות דו שומניות. כתב עת ביו-פיזי, 71 (4), 1869-1876.
2. דלה סרה, מ., קוריאולה, מ., וויירו, ג., קומאי, מ., פוטריץ ', ג., פרראס, מ., … & Prévost, ג. Staphylococcus aureus bicomponent γ-hemolysins, HlgA, HlgB ו- HlgC, יכולים ליצור נקבוביות מעורבות המכילות את כל המרכיבים. כתב העת למידע ולמודלים כימיים, 45 (6), 1539-1545.
3. Gow, JA, and Robinson, J. (1969). מאפיינים של סטרפילוקוק ß-Hemolysin מטוהרים. Journal of bacteriology, 97 (3), 1026-1032.
4. Ike, Y., Hashimoto, H., and Clewell, DB (1984). ההמוליסין של תת המין Streptococcus faecalis zymogenes תורם לזלימה בעכברים. זיהום וחסינות, 45 (2), 528-530.
5. Remington, JS, Klein, JO, Wilson, CB, Nizet, V., and Maldonado, YA (Edds.). (1976). מחלות זיהומיות של העובר והתינוק שזה עתה נולד (כרך 4). פילדלפיה: סאונדרס.
6. טוד, EW (1932). המוליזין סטרפטוקוקאלי אנטיגני. כתב העת לרפואה ניסיונית, 55 (2), 267-280.