בטא עמילואיד (AB) או בטא עמילואיד פפטיד (ABP) הוא השם שניתן לפפטידים של 39-43 חומצות אמינו ובין 4-6 kDa במשקל מולקולרי שהם תוצר של חילוף החומרים של חלבון מבשר עמילואיד (APP) בעת העיבוד בדרך העמילואידוגנית.
המונח עמילואיד (דמוי עמילן) מתייחס לעובדה כי משקעי חלבון זה דומים לגרגירי העמילן שנראו לראשונה ברקמות צמח מילואים. כיום המונח קשור לפפטידים וחלבונים המאמצים מורפולוגיה של סיבים מסוימים במערכת העצבים.
מבנה פפטיד עמילואיד בטא (עבודה משלו, באמצעות ויקימדיה Commons)
ה- ABP תואם את הקטע הטרמינבר C של חלבון ה- APP. הגן המקודד ל- APP ממוקם בכרומוזום 21 ועובר שחבור אלטרנטיבי וכתוצאה מכך איזופורמים שונים של החלבון.
הווריאציות או האיזופורמים השונים באים לידי ביטוי בכל הגוף. האיסופורם המוחי השולט הוא כזה שחסר את התחום המעכב הפרוטאזי הסריני.
כמויות קטנות של ABP ממלאות תפקיד חשוב בהתפתחות העצבית ובוויסות ההעברה הכלולינרגית, שהיא חיונית במערכת העצבים המרכזית. שפעו תלוי באיזון בין הסינתזה וההשפלה שלו, הנשלטת אנזימטית.
חלק חשוב מהסמנים הפתופיזיולוגיים של מחלת אלצהיימר מולדת ומאוחרת קשורים ל- ABP, במיוחד עם היווצרות פלאק סנילי עקב התמקמותם המופרזת בתאים עצביים, היווצרות סבכים או סבכים סיביים וניוון סינפטי.
מָקוֹר
ABP מקורו במחשוף האנזימטי של חלבון מבשר ה- APP, המתבטא ברמות גבוהות במוח ומתלבש במהירות בצורה מורכבת.
חלבון זה שייך למשפחת הגליקופרוטאינים הטרנסמברניים מסוג 1 ותפקידו ככל הנראה הוא לפעול כקולטן שלפוחית לחלבון המוטורי קינסין I. הוא מעורב גם בוויסות סינפסות, הובלה עצבית ויצוא סלולרי של יוני ברזל.
חלבון ה- APP מסונתז בתכנית ה- retoplasmic endoplasmic, מועבר בגליקוזילציה ונשלח למתחם גולגי לאריזתו לאחר מכן לתוך שלפוחית הובלה שמעבירה אותו לקרום הפלזמה.
יש לו תחום טרנסממברני יחיד, קצה ארוך-מסופי N, וחלק קטן-מסופי C-terminal. הוא מעובד אנזימטית בשתי דרכים שונות: המסלול הלא-עמילואידוגני והמסלול העמילואידוגני.
במסלול הלא-עמילואידוגני, חלבון ה- APP נסוק על ידי ממברנות α- ו- γ-secretases, שחותכים קטע מסיס ואת שבר הטרנסממברנה, ומשחררים את החלק הטרמינלי של ה- C, אשר מושפל ככל הנראה בליזוזומים. אומרים שהוא לא-עמילואידוגני מכיוון ששני החלקים לא מולידים את הפפטיד המלא של ה- ABP.
המסלול העמילואידוגני, לעומת זאת, כרוך גם בפעולה הרציפה של ה- BACE1 ß-secretase ותסביך ה- γ-secretase, שהם גם חלבוני ממברנה אינטגרלית.
המחשוף המושרה על ידי α-secretase משחרר שבר חלבון המכונה sAPPα מפני השטח של התא, ומותיר קטע של פחות ממאה חומצות אמינו מקצה ה- C המוחדר לקרום.
חלק ממברנה זו נחתך על ידי β-secretase, אשר ניתן לעבד את תוצרתו מספר פעמים על ידי מתחם ה- γ-secretase, ומביא לשברים באורכים שונים (בין 43 ל 51 חומצות אמינו).
הפפטידים השונים ממלאים פונקציות שונות: ניתן לתרגם חלקם לגרעין, ולהפעיל תפקיד של ויסות גנטי; נראה כי אחרים מעורבים בהובלת הכולסטרול דרך הממברנה, בעוד שאחרים משתתפים ביצירת פלאק או גושים, רעילים לפעילות עצבית.
מִבְנֶה
רצף חומצות האמינו הראשוני של פפטיד AB התגלה בשנת 1984 על ידי חקר מרכיבי הלוח העמילואידי מחולים במחלת אלצהיימר.
מכיוון שמתחם ה- y-secretase יכול לבצע חתכים מופרזים בקטעים המשוחררים על ידי ה- β-secretase, ישנם מגוון של מולקולות ABP. מכיוון שלא ניתן להתגבש את המבנה שלהם בשיטות נפוצות, נחשב שהם שייכים למעמד של חלבונים בלתי מובנים במהותם.
מודלים הנגזרים ממחקרים המשתמשים בתהודה מגנטית גרעינית (NMR) קבעו שרבים מהפפטידים של AB הם בעלי מבנה משני בצורת α-helix שיכול להתפתח לצורות קומפקטיות יותר תלוי בסביבה בה הוא נמצא.
מכיוון שכ- 25% משטח מולקולות אלה יש אופי הידרופובי חזק, מקובל לצפות בסלילים יציבים למחצה המובילים להתאמה מקופלת β, הממלאים תפקיד מהותי במצבי צבירה של פפטידים כאלה.
רַעֲלָנוּת
ההשפעות הנוירוטוקסיות של חלבונים אלה קשורות הן לצורות המסיסות והן לאגרגטים המסיסים. אוליגומריזציה מתרחשת תוך תאית וקונגלומרטים גדולים יותר הם היסודות החשובים ביותר בהיווצרות פלאק סנילי וסבכים נוירו-פיברילריים, סמנים חשובים של נוירופתולוגיות כמו מחלת אלצהיימר.
מבנה סיבי ABP (Boku wa Kage, באמצעות Wikimedia Commons)
מוטציות בגני ה- APP, כמו גם בגנים המקודדים את הסודאז'ים הכרוכים בעיבודו, עלולות לגרום למצב של מאגרים עצומים של הפפטיד AB המובילים לעמילואופתיות שונות, כולל עמילואידופתיה הולנדית.
הודגשת השתתפותו של ABP בשחרור מתווכים לתגובה הדלקתית ורדיקלים חופשיים המשפיעים על מערכת העצבים המרכזית על ידי הפעלת מפל מוות של תאים. זה גם גורם לצמיחת יתר עצבית, גורם למתח חמצוני ומעודד הפעלת תאי גלייה.
צורות מסוימות של פפטיד AB גורמות להיווצרות חומצה חנקתית ולזרם מופרז של יוני סידן לתאים על ידי הגברת הביטוי של קולטני ryanodine בנוירונים, שבסופו של דבר מסתיים במוות של תאים.
הצטברותו בכלי הדם המוחיים מכונה אנגיופתיה מוחית-עמילואיד ומאופיינת בכך שהיא גורמת להתכווצות כלי דם ואובדן הטונוס כלי הדם.
לפיכך, בריכוזים גבוהים, נוסף על רעילות העצבים שלו, הצטברות ה- ABP מחלישה את זרימת הדם של מבנה המוח ומאיצה את תקלה עצבית.
מכיוון שחלבון מבשר ה- ABP מקודד בכרומוזום 21, חולים עם תסמונת דאון (שיש להם טריזומיה בכרומוזום זה), אם הם מגיעים לגילאים מתקדמים, נוטים יותר למחלות הקשורות לפפטיד AB.
הפניות
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). הבדלים מבניים בין אוליגומרים בטא עמילואידים. תקשורת מחקרית ביוכימית וביו-פיזית, 477 (4), 700-705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). לחץ חמצוני והפפטיד העמילואידי בטא במחלת אלצהיימר. Redox Biology, 14, 450–464.
- חן, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). עמילואיד בטא: מבנה, ביולוגיה והתפתחות טיפולית המבנית. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., and ראש העיר, F. (1993). הפתולוגיה הסלולרית הקשורה למשקעים של B-עמילואיד אצל אנשים לא מבוגרים. נוירופתולוגיה שימושית בנוירוביולוגיה, 19, 261-268.
- דו יאן, ש., חן, אקס., פו, ג., חן, מ., זו, ה., רוהר, א., … שמידט, א. (1996). RAGE ונוירוטוקסיות נוירוטוקסיות של עמילואיד-בטא במחלת אלצהיימר. טבע, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). פפטיד עמילואיד בטא: תפקיד פרספקטיבה של כימאי באלצהיימר ופרפור. ביקורות כימיות, 112 (10), 5147-5192.
- הארדי, ג'יי, והיגינס, ג '(1992). מחלת אלצהיימר: השערת המפלים בעמילואיד. מדע, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., and Llibre, J. (2002). עמילואיד ביתא פפטיד, חלבון TAU ומחלת אלצהיימר. הכומר קובאנה Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., and Mahmoudi, J. (2014). עמילואיד-בטא: גורם מכריע במחלת האלצהיימר. עקרונות ורפואה רפואית, 24 (1), 1–10.
- סלקו, די ג'יי (2001). ניקוי קוביות האינטרנט של עמילואיד המוח. נוירון, 32, 177-180.
- Yao, ZX, & Papadopoulos, V. (2002). תפקוד בטא עמילואיד בהובלת כולסטרול: מוביל לרעלת רעילות עצבית. כתב העת FASEB, 16 (12), 1677–1679.