Anaphylatoxins הם שברי פפטיד של משקל מולקולרי נמוך נוצרים על ידי הפעלה של המערכה המשלימה. הם הידרופיליים מאוד, עם מבנה סליל אלפא המקושר על ידי 3 גשרי דיסולפיד.
הם מופעלים באופן פרוטאוליטי על ידי מחשוף באתר ספציפי ויוצרים שברי a ו- b. פפטידים אלה נקשרים לקולטנים ספציפיים המתבטאים על פני התאים ומגבירים מגוון של תגובות דלקתיות, הפועלות כפעילי תאים.
חלבון אנאפילוטוקסין C5a. מאת ג'ווהאר סוומינתן וצוות MSD במכון האירופי לביואינפורמטיקה, מ- Wikimedia Commons.
תפקודי האפקקטור שלו כוללים כימוטקסיס, שחרור מתווכים דלקתיים והפעלת גרנולוציטים, תאי תורן ומקרופאגים. לאחרונה הוכח גם כי אנפילטוקסינים נוצרים באופן מקומי ברקמות על ידי נוכחות פתוגנים.
סוגים
אנפילוטוקסינים כוללים את הפפטידים C3a, C5a ו- C4a. אלה הם שברי מחשוף במסה מולקולרית נמוכה (~ 10 kDa) משרשרת α של רכיבי ההשלמה C3, C4 ו- C5, בהתאמה, שמשתחררים במהלך הפעלת השלמה.
עם זאת, יש לציין כי עבור C4a, רק הוכח כי הוא נקשר לקולטן שלו עם זיקה נמוכה ולא זוהה שום קולטן ספציפי אליו.
מצדו, C5a הוא החזק ביותר מבין הפפטידים הללו, כלומר הוא מקדם דלקת ומהווה משיכה כימית חזקה לנוטרופילים, מקרופאגים ומונוציטים.
למרות שחוליות חוליות תחתונות מחזיקות במערכות השלמה שלדעתם מתפקדות באופן דומה לאלה של יונקים, קולטני אנפילטוקסין לא התאפיינו בעבר בשום חוליות שאינם יונקים.
מאפיינים
אנפילוטוקסינים נוצרים כתוצאה מחשוף אנזימטי במהלך הפעלת השלמה באמצעות מסלול קלאסי, לקטין או חלופות.
במפל ההפעלה המשלים, מחשוף של C3 או C5 על ידי המרות C3 או C5 מוביל ליצירת שבר גדול, C3b או C5b, ושבר פפטיד קטן, C3a או C5a.
C3b ו- C5b ממשיכים את מפל ההפעלה המשלים על משטחי מיקרוביאליים או תאים, ואילו C3a ו- C5a משתחררים בשלב הנוזלים כדי לשמש אנפילטוקסינים, המתווכים פעולות ביולוגיות שונות.
הם מגבירים את החדירות של כלי הדם, מגרים התכווצויות של שרירים חלקים וגורמים לשחרור של היסטמין מתאי תורן וגרגירי הפרשה מגרנולוציטים ומקרופאגים.
יתר על כן, C5a, אחד הפפטידים החזקים ביותר, הוא כימואטרקטור רב עוצמה לניטרופילים ולויקוציטים אחרים.
טרם יוחסו תכונות כימוי-משיכה ל- C4a, ואילו נראה כי תכונות ה- C3a מכוונות בעיקר לאאוזינופילים, תאי תורן ותאי גזע המופויטיים, התכווצות שרירים חלקים, חדירות מוגברת של נימי דם ואפילו הלם אנפילקטי.
סיכום מסלול ההפעלה של מפל המשלים. מאת Perhelion, מ- Wikimedia Commons.
.
שיוך C5a ו- C3a לפתוגנזה
למרות שדלקת המתווכת על ידי C5a ו- C3a ממלאת תפקיד חשוב בבקרת זיהום, מספר מחקרים קליניים הראו כי הם קשורים גם לפתוגנזה של מחלות דלקתיות ואוטואימוניות שונות כמו אלח דם, זאבת אדמנתית מערכתית (SLE) , אובדן הריון, תסמונת נוגדנים אנטי-פוספוליפידים (APS), איסכמיה ואסטמה.
לפיכך, הוצע כי תקיפת קולטני C5a ו- C3a ו / או ליגנדים יכולה להפחית תגובות דלקתיות לא רצויות, כמו גם לפגיעה ברקמות במצבים פתולוגיים מסוימים. C5a ו- C3a יכולים להיות יעדים טיפוליים יעילים.
מקלטים
באופן כללי, אנפילטוקסינים מפעילים את מרבית הפעילויות הביולוגיות באמצעות כריכה של שלושה קולטנים קשורים, כלומר; הקולטן C3a, הקולט C5a והקולטן הדומה ל- C5a, C5L2.
אצל בני אדם זוהו שלושה סוגים של קולטני טרנסממברנה המתווכים את פעולותיהם של אנפילטוקסינים: C3aR, הנקשר באופן ספציפי ל- C3a; ה- C5aR, הנקשר ל- C5a; ו- C5L2, שעבורם כל שלושת האנאפילטוקסינים יכולים להיות ליגנדים.
שני הקולטנים הראשונים מחוברים לחלבוני G רגולטוריים, ואילו הוכח כי הקולטן C5L2 משתלב בין מסלולי איתות מתווכים לחלבון G.
התפלגות הקולטנים הללו אינה מוגבלת ללוקוציטים. הם באים לידי ביטוי בסוגים רבים של תאים שאינם מיאלואידים, כולל הפטוציטים, תאי אפיתל ריאה, תאי אנדותל, אסטרוציטים במוח ותאי מיקרוגל.
בסוגי תאים אלה הם יכולים לתווך את השתתפותם של אנפילטוקסינים במצבים נוירולוגיים כלי דם, ריאה, התחדשות וניווניים.
אם אנפילטוקסינים אינם נקשרים לרצפטורים שלהם, הם מתעכלים במהירות על ידי קרבוקסיפפטידאזים בפלזמה, המסירים את שאריות ארגנין מסוף C מכל פפטיד.
נגזרות ארגינין אינן פעילות או פעילות פחות פי 10 עד 1000 מפפטידים ילידים.
מערכות השלמה לחוליות תחתונות
בעלי חוליות תחתונות, כמו זוחלים, דו-חיים ודגים, הם בעלי מערכות השלמה הנחשבות, במובנים רבים, לדומות פונקציונאליות לאלה של יונקים.
בחלק מהבעלי חיים אלה הוכחו תגובות חיסוניות מוגנות משלימות, כגון ציטוליזה ואופוניזציה.
לאחרונה הוכח כי ה- C3a של טוניאטה Ciona intestinalis הוא בעל פעילויות כימוטקטיות להמוציטים של טוניקאטה, מה שמרמז על נוכחות של קולטן C3aR בבעלי חיים אלה.
פרוטו-אקורדיטים מצדם, עשויים שלא להיות בעלי C4a ו- C5a, כך שמאמינים כי מסלול ההפעלה המשלים הקלאסי, המייצר C4a, והמסלול הליטי, המייצר C5a, נעדרים בבעלי חיים אלה.
עם זאת, דגים gnathostomous הם בעלי כל מסלולי ההפעלה המשלימים הידועים, וזוהו מולקולות C3, C4 ו- C5 מכמה מינים של דגים. מעניין לציין שלדגים יש איזופורמים מרובים של כמה מרכיבי השלמה, כולל C3, C2 / Bf, C4 ו- C5.
למרות שהוצעו פונקציות שונות עבור איזופורמות C3, עדיין יש לברר האם ישנם קולטנים שונים לאיזופורמים אלה.
הפניות
- מיאנג. אנפילטוקסינים. ספר לימוד של פפטידים פעילים ביולוגית.pp.625-630 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00085-3
- ג'נארו R, סימוניק טי, נגרי A, מוטולה C, Secchi C, Ronchi S, רומיאו D. C5a של חלק משלים בקר. טיהור, בדיקות ביולוגיות, רצף חומצות אמיניות ומחקרים מבניים אחרים. כתב העת האירופי לביוכימיה. 1986; 155 (1): 77-86.
- הולנד CH, Lambris JD. קולטן C5a Anaphylatoxin פונקציונלי במין טלוסט. כתב העת לאימונולוגיה. 2004; 172 (1): 349-355.
- Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. תפקידם של אנפילטוקסינים בבריאות ומחלות. אימונולוגיה מולקולרית. 2009; 46 (14): 2753-2766.
- Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. רצף הגן לרכיב C4 המשלים לציור. כתב העת לכימיה ביולוגית. 1989, 264 (28): 16565-16572.
- Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. תפקידם של אנפילטוקסינים C3a ו- C5a בוויסות תגובות חיסוניות מולדות ומסתגלות. יעדי דלקת וסמים לאלרגיה. 2009; 8 (3): 236-246.