אצטילכולינסטרז: מבנה, פונקציות ומעכבים - ביולוגיה - 2024

האצטילכולין (אצטילכולין אצטיל hydrolase, EC 3.1.1.7) הוא אנזים שנמצא בעיקר במערכת העצבים המרכזית. תפקידו, כפי שהשם מרמז, הוא העיבוד ההידרוליטי של המעביר העצבי אצטילכולין.

זהו אנזים הקשור לקרום התא העובד יחד עם הקולטן לאצטילכולין כדי לתווך את ההתרגשות של תאים פוסט-סינפטיים, והמנגנון הקטליטי שלהם מהיר באופן מפתיע.

מבנה האצטילכולינסטרז (מקור: Wikimedia Commons)

מנקודת מבט מכנית ניתן לראות אנזים זה כהידרוליזה סרינית, ובדומיין הקטליטי של האתר הפעיל שלו הוא מכיל את שליש חומצות האמינו האופייניות לפרוטאזות סרין: סרין, היסטידין ומשקע חומצי. עם זאת, המשקע החומצי הוא גלוטמט, ואילו פרוטאזות לסרין מחזיקות בדרך כלל אספרטט.

מבנה אצטילכולין (מקור: Alinebloom באמצעות ויקימדיה Commons)

אחת התצפיות הראשונות שקשרו את הפעילות הקטליטית של אצטילכולינסטרז לרקמות עצבניות כולינרגיות ורקמות שרירים נעשתה על ידי דייל בשנת 1914; מאוחר יותר נקבע כי הוא קיים גם בתאי עצב שאינם כולינרגיים ובתאים המטופואטיים, אוסטאוגניים וניאו-פלסטיים.

הודות למחקר של אורגניזמים שונים, ידוע כיום כי האנזים קיים בקרום של תאים מסוגים שונים כמו אריתרוציטים, תאי עצב ושריר, איברים חשמליים ואחרים.

מִבְנֶה

מבנה שלישוני ורבעוני

בתנאים טבעיים או "in vivo", אצטילכולינסטרז הוא אנזים פולימורפי המורכב מכמה תת-יחידות קטליטיות בעלות פחות או יותר 80 kDa, שמתרכבות ליצירת מבנה אוליגומרי (של מספר יחידות משנה).

הכמות והמורכבות של יחידות משנה אלה תלויות בסוג התא ובמין הנחשב.

לחלק מצורות האנזים המורכבות יותר יש יחידות תת קטליטיות עם צורות כדוריות (G) או אסימטריות (A) המקושרות על ידי גשרי דיסולפיד. גשרי דיסולפיד הם קשרים קוולנטיים הנוצרים בין שתי מולקולות גופרית מקבוצות התיול (-SH) של שתי שאריות של חומצת האמינו ציסטאין.

כל יחידת משנה של G מכילה אתר פעיל אחד, ואילו יחידות המשנה A מאופיינות בדרך כלל על ידי שלוש תחומים מבניים, כלומר: יחידות תת קטליטיות, זנבות דמויי קולגן העשירים בגליזין, הידרוקסיפרולין והידרוקסיליזין ואחרים. דבקים שאינם קולגן (שונה מקולגן).

הצורות הא-סימטריות של אצטילכולינסטרז ידועות בשם A12, A8 ו- A4, שיש בהן 12, 8 ו- 4 יחידות תת קטליטיות, בהתאמה.

באופן כללי, שאריות התחום הקטליטי באתר הפעיל נמצאות באזור "עמוק" של יחידות המשנה, אשר ניתן לראות בו סותרות ביחס לשיעור המהיר של התגובה המזרזת אנזים זה והנגישות לכאורה של המצע לאתרים אלה. .

ללא קשר לפולימורפיזם של האנזים, לתת יחידות כדוריות וגם לא סימטריות יש פעילויות קטליטיות דומות.

וריאנטים

תאים מסוימים שאינם תאי עצב, כמו אריתרוציטים, מייצרים אנזימים אצטילכולינסטרז שהם בעיקר כדוריים, דימריים וקשורים בעיקר לפנים החיצוניות של קרום הפלזמה.

האנזים אריתרוציטים, אם כי הוא מורכב פחות מבנית, הוא גם אנזים אמפיפתי, שתחוםו הקטליטי הפעיל נמצא באזור ההידרופילי הגדול, ואילו התחום ההידרופובי, המכיל את האזור הסופי קרבוקסיל, אחראי על שמירתו בקרום. .

מבנה ראשוני

חלק ניכר מהידע העכשווי על רצף האצטילכולינסטרז נבע ממחקר האנזים של טורפדו קליפורניה, דג עוקץ שחי באוקיאנוס השקט ומשמש באופן מסורתי כאורגניזם מודל לחקר חלבונים שונים של מערכת העצבים.

יחידות המשנה של אצטילכולינסטרז מסונתזות כחלבוני חלבון אשר מעובדים לאחר מכן ליצירת יחידות תת בוגרות. כל יחידת משנה מורכבת מפוליפפטיד של כ 575 חומצות אמינו ומשקל מולקולרי של 65 kDa, המוגבר על ידי תוספת של שאריות פחמימות של 7-8% (גליקוזילציה).

הפעילות הקטליטית של האתר הפעיל של יחידות המשנה נקבעת על ידי שארית סרין במצב 200 שנמצא באזור "עמוק" של יחידות המשנה הקטליטיות.

וריאנטים או איזו פורמוסים שונים של האנזים קיימים באורגניזמים הודות לאתרים שונים ל"שחבור אלטרנטיבי "של RNA לפני מסנג'ר בשני קצוותיהם (5 'ו -3'). רצף הקרבוקסיל-טרמינלי של האיזופורם של כל תת-יחידה הוא שקובע את הרכבת האוליגומרים זה עם זה.

מאפיינים

Acetylcholinesterase הוא אנזים עם פונקציות ביולוגיות מרובות שאינן קשורות בהכרח זו לזו. עובדה שמעידה על ביטויו הדיפרנציאלי במהלך עוברית, הרחבה עצבית עוברית, התפתחות שרירים וסינפטוגנזה.

כפי שהודגש לעיל, יש לה תפקיד חשוב בהידרוליזה מהירה של אצטילכולין ולכן בוויסות השפעתו במרחב הסינפטי הנוירו-שרירי או בחללים הסינפטיים הקולינרגיים של מערכת העצבים המרכזית.

דוגמא לתפקידיו היא התכווצות שריר השלד, המתרחשת בזכות סוג של סינפסה כימית המכונה צלחת מוטורית, שנמצאת בין נוירון מוטורי לסיבי שריר.

בסינפסה זו מתקבלות מאות שלפוחיות עמוסות אצטילכולין המשוחררות מהנוירון המוטורי להפצת דחף חשמלי.

תהליך העברת העצבים הזה מורכב למדי, עם זאת, השתתפותו של אצטילכולינסטרז חשובה מכדי להפסקת ההעברה הסינפטית שתלויה במעביר העצבי אצטילכולין, מכיוון שהוא חייב להיות מושפל ואז צריך להתפזר מחוץ לשסע הסינפטי כדי להגיע לשיאו עם עירור קרום.

לפיכך, האנזים אצטילכולינסטרז אחראי על ויסות הריכוז של משדר זה בסינפסה הנוירו-מוטורית.

פונקציות "לא-קלאסיות" אחרות של האנזים קשורות לנוירוטוגנזה או צמיחה של תאי עצב; עם תהליכי הדבקה של תאים, סינפטוגנזה, הפעלה של נוירונים-דופמין ב ניגרה המהותית של מוח-האמצע, תהליכים המטופואטיים ופקקת פואטית, בין היתר.

מעכבים

מעכבי אצטילכולינסטרז פועלים בכך שהם מונעים ממנו הידרוליזה של אצטילכולין, ובכך מגדיל את רמת ומשך הפעולה של נוירוטרנסמיטר זה. ניתן לסווג אותם, על פי מנגנון הפעולה שלהם, כהפכים ובלתי הפיכים.

מעכבים בלתי הפיכים

הם אלו שמעכבים באופן בלתי הפיך את הפעילות ההידרוליטית של אצטילכולינסטרז על ידי קשירתו הקוואלינטית לשאריות הסרין באתר הפעיל של האנזים. קבוצה זו מורכבת בעיקר מהאורגנופוספטים.

באופן כללי, מדובר בתרכובות פעילות הנמצאות בקוטלי חרקים רבים ואחראים למספר גדול של מקרי מוות בהרעלה בשוגג. מדובר באסטרים או בתיולים שמקורם בחומצה זרחתית, זרחתית, זרחתית או זרחתנית.

שרין, טאבון, סומאן וציקלוסרין הם בין התרכובות הרעילות ביותר שמסונתזות על ידי האדם מכיוון שהם יכולים להרוג בן אדם על ידי גרימת כשל בדרכי הנשימה והמחזור על ידי חסימת אצטילכולינסטרז במערכת העצבים ההיקפית.

מבנה מולקולרי של מעכב האורגנופוספט «שרין» (מקור: סוויציוס באמצעות ויקימדיה Commons)

שרין, למשל, הוא "גז עצבים" ששימש כנשק כימי לשימוש טרוריסטי.

מעכבים הפיכים

סדר זה של קבוצות סיווג מקבץ מעכבים תחרותיים ולא תחרותיים העוברים דרך קרבמילציה חולפת והפיכה של שאריות סרין באתר הפעיל ורבים מהם סונתזו וטוהרו ממקורות צמחיים או פטרייתיים.

קרבמטים כמו פיזוסטיגמין ונאוסטיגמין הם מעכבים הפיכים המשמשים כתרופות לטיפול במחלות כמו גלאוקומה ומיסטה גרביס, בהתאמה.

חומרים טיפוליים אחרים בקבוצה זו משמשים גם לטיפול במחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון, חסימות מעיים לאחר הניתוח (אילוס לאחר הניתוח), התערבות בשלפוחית ​​השתן וכתרופות נגד מינון יתר אנטיכולינרגי.

בוטירילכולינסטרז

מנגנון טבעי ומעניין כנגד חומרים מעכבים מסוימים של אצטילכולינסטרז קשור בהשתתפות אנזים פחות ספציפי המכונה butyrylcholinesterase.

אנזים זה מסוגל גם לבצע הידרוליזה של אצטילכולין ובמקביל הוא יכול לפעול כמרקם מולקולרי המגיב עם רעלים אלה לפני שהם מפעילים את השפעתם השלילית על אצטילכולינסטרז.

אצטילכולינסטרז ומחלת אלצהיימר

הוכח כי אצטילכולינסטרז מהווה קומפלקס יציב עם מרכיבי הלוח הסנילי האופייניים לפתולוגיה. יתר על כן, כמה דפוסי הגליקוזילציה שהשתנו של אנזים זה היו קשורים לנוכחות והיווצרות של לוחות עמילואידים במוח.

לכן, רבים ממעכבי האצטילכולינסטרז הפיכים שימשו כתרופות מהדור הראשון לטיפול במחלה זו ובמצבים נוירו-ניווניים קשורים אחרים. אלה כוללים דונפזיל, רווסטיגמין וגלנטמין.

הפניות

1. דביר, ח., סילמן, א., הראל, מ., רוזנברי, ט.ל., וסוסמן, ג'יל (2010). אצטילכולינסטרז: ממבנה תלת-ממדי לתפקוד. אינטראקציות כימיקו-ביולוגיות, 187, 10–22.
2. הוטון, פ., רן, י., והווס, מ '(2006). מעכבי אצטילכולינסטרז מצמחים ופטריות. דוחות טבעיים של מוצרים, 23, 181–199.
3. Krsti, DZ, Lazarevi, TD, Bond, AM, & Vasi, VM (2013). מעכבי אצטילכולינסטרז: פרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה. נוירופארמקולוגיה נוכחית, 11, 315–335.
4. Mukherjee, PK, Kumar, V., Mal, M., & Houghton, PJ (2007). מעכבי אצטילכולינסטרז מצמחים. פיטומדיקסין, 14, 289–300.
5. קווין, DM (1987). אצטילכולינסטרז: מבנה אנזים, דינמיקת תגובה ומצבי מעבר וירטואליים. הכימיה הכמרית, 87, 955-979.
6. Racchi, M., Mazzucchelli, M., Porrello, E., Lanni, C., & Govoni, S. (2004). מעכבי אצטילכולינסטרז: פעילויות חדשות של מולקולות ישנות. מחקר פרמקולוגי, 50, 441-451.
7. רוזנברי, ט (1975). אצטילכולינסטרז. התקדמות באנזימולוגיה ובאזורים קשורים לביולוגיה מולקולרית, 43, 103–218.
8. Soreq, H., & Seidman, S. (2001). אצטילכולינסטרז - תפקידים חדשים לשחקן ותיק. חוות דעת על טבע, 2, 294-302.
9. טאלסה, VN (2001). אצטילכולינסטרז במחלת אלצהיימר. מנגנוני הזדקנות ופיתוח, 122, 1961–1969.