ה- SGLT2 , הם חלבונים השייכים למשפחת הובילים נתרן / גלוקוז SGLT. לכן הם מבצעים את ההובלה הפעילה של מולקולת הגלוקוזה כנגד מדרגת ריכוז. הובלה אפשרית מכיוון שאנרגיה מתקבלת מהנתרן cotransport (symport).
ב- SGLT2, כמו בכל האיספורמים השייכים למשפחת SGLT, נוצר שינוי קונפורמטיבי בחלבון. זה חיוני כדי לתרגם את הסוכר לצד השני של הממברנה. זה אפשרי הודות לזרם שנוצר על ידי נתרן, בנוסף לעובדה שהוא מספק את האנרגיה הדרושה להובלה.
מסוע הגלוקוז מבצע את הובלת הגלוקוזה והנתרן כנגד מדרגת הריכוז שלו. מאת NuFS, אוניברסיטת סן חוזה סטייט, שונה מ- Wikimedia Commons.
טרנספורטר זה, בניגוד ל- SGLT1 (חלבוני הובלת נתרן-גלוקוז), יש רק את היכולת להעביר גלוקוז. עם זאת, הקינטיקה התחבורתית דומה למדי בשתיהן.
SGLT2 מתבטא בעיקר בתאי הצינורית המפותלת הפרוקסימלית של נפרון הכליות ותפקידו לספוג מחדש את הגלוקוזה שנמצאת בפילטר הגלומרולרי המייצר שתן.
הובלת גלוקוזה ברמה התאית
גלוקוזה הוא הסוכר העיקרי דרכו מרבית התאים משיגים אנרגיה לביצוע תהליכים מטבוליים שונים.
מכיוון שמדובר במונוסכריד גדול וקוטבי מאוד, הוא אינו יכול בכוחות עצמו לחצות את קרום התא. לכן לעבור לציטוזול הוא זקוק לרכיבי ממברנה הנקראים חלבוני טרנספורטר.
הובילי הגלוקוז שנחקרו ואפיינו עד היום מבצעים את הובלת המטבוליט הזה על ידי מנגנוני הובלה שונים.
חלבוני הטרנספורטר האמורים שייכים לשתי משפחות: GLUTs (מעבירי גלוקוז) ו- SGLTs (משפחת נתרן / גלוקוזה טרנספורטר). GLUTs מעורבים בהובלת גלוקוזה על ידי דיפוזיה מקלה, ואילו SGLTs מבצעים הובלה מונוסכרידית בהובלה פעילה.
מבנה SGLT2
על פי ניתוח המבנה הראשוני של החלבונים באמצעות ספריות DNA משלימות (cDNA), המובילים של שתי המשפחות מציגים מבנה דומה.
כלומר, 12 תחומים טרנסממברניים במקרה של GLUT ו- 14 תחומים טרנסממברניים ב- SGLT. באופן דומה, לכולם יש נקודת גליקוזילציה באחת הידיות המכוונות לצד החוץ תאי.
SGLT2 הוא חלבון אינטגרלי המקודד על ידי הגן SLC5A2 ויש לו 672 חומצות אמינו עם מבנה של 14 α-helices. במילים אחרות, המבנה המשני דומה למדי לזה של שאר בני משפחת SGLT.
מבין 14 מסוקי α המרכיבים את המבנה התלת מימדי של הטרנספורטר, חמישה מהם מסודרים במרחב במרכזו, כאשר אחד מהפנים הרוחביים של כל סליל מועשר בתחומים הידרופוביים המסודרים לכיוון הצד החיצוני במגע עם הליבה ההידרופובית של הממברנה.
לעומת זאת, הפנים הפנימיות העשירות בשאריות הידרופיליות מונחות פנימה ויוצרות נקבובית הידרופילית דרכה עוברים המצעים.
תכונות SGLT2
SGLT2 הוא טרנספורטר בעל קיבולת גבוהה, בעל זיקה נמוכה, אשר ביטויו מוגבל לצינורית המעורבת הפרוקסימלית של הכליה, והוא אחראי על ספיגה חוזרת של 90%.
הובלת גלוקוזה באמצעות SGLT2 מתבצעת על ידי מנגנון סימפורט, כלומר נתרן וגלוקוזה מועברים לאותו כיוון על פני הממברנה כנגד שיפוע ריכוז. האנרגיה המאוחסנת על ידי מעבר הצבע האלקטרוכימי משמשת לביצוע תנועת הגלוקוזה נגד שיפועו.
עיכוב SGLT2 קשור לירידה ברמות הגלוקוז, וירידה במשקל וקלוריות כתוצאה מחיסול הגלוקוז בשתן.
תכונות SGLT2
תפקידו של טרנספורטר זה הוא ספיגה מחודשת של הגלוקוז, הוא משתתף גם בספיחה חוזרת של נתרן ומים ברמת הכליות.
עם זאת, גילוי האקוורפינים 2 ו -6 בצינור הפרוקסימלי ובצינורות האיסוף מעיד כי יש לבצע בירור מקיף על המנגנונים המעורבים במים ותהליכי הובלת מומסים באפיתל הצינורי של הכליה.
בנוסף להשתתפות בספיגת הגלוקוזה, GSLT2 משתתף בספיגה פעילה של מים על ידי הכליה. מאת הנרי וונדיקה קרטר, (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0), מתוך ויקימדיה.
תפקוד כלייתי ו- SGLT2
הכליה מסננת כ 180 ליטר נוזלים ו 160-180 גרם גלוקוז. הגלוקוזה המסוננת הזו נספגת מחדש ברמה של הצינורית הפרוקסימלית, מה שאומר שסוכר זה נעדר בשתן.
עם זאת, תהליך זה מוגבל על ידי סף הכליות לגלוקוזה. הוצע כי מגבלת הובלה זו היא המאפשרת לשמור על תוסף גלוקוז הכרחי כאשר ריכוזי הפחמימות הזמינים הם נמוכים.
מנגנון זה מושפע בקרב חולי סוכרת מכיוון ששינוי תפקודי מתרחש בנפרון. בפתולוגיה זו העלייה בריכוז הגלוקוז גורמת לרוויה של הובלות, וגורמת לגלוקוזוריה, בעיקר בתחילת המחלה.
כתוצאה מכך הכליה עוברת שינויים או התאמות המובילים לתפקוד, ביניהם עלייה ביכולת הובלת הגלוקוז.
העלייה ביכולת הובלת הגלוקוז מייצרת עלייה בספיגה חוזרת ברמה של צינור הכליה, והאחרון הוא מה שקשור לביטוי יתר במספרם ובפעילותם של הובילי SGLT2.
במקביל, העלייה בספיחת החוזר של הגלוקוז מתרחשת עם העלייה בספיחה החוזרת של NaCl. העלייה בספיחה חוזרת של הגלוקוז, בגלל העובדה שהפרפרון פועל בצורה מאולצת, מייצרת עלייה בגודל ומצב דלקתי שמוביל להתפתחות נפרופתיה סוכרתית.
הפניות
- Bakris GL, Fonseca V, Sharma K, Wright E. הובלת נתרן-גלוקוז כלייתי: תפקיד בסוכרת והשלכות קליניות אפשריות. כליה בינונית 2009; 75: 1272-1277.
- DeFronzo RA, Hompesch M, Kasichayanula S, Liu X, Hong Y, Pfister M, et al. אפיון ספיגה חוזרת של הגלוקוז בכליה בתגובה לדפגלליפוזין בנבדקים בריאים ונבדקים עם סוכרת מסוג 2. טיפול בסוכרת. 2013; 36 (10): 3169-3176.
- Hediger MA, Rhoads DB. SGLT2 מתווך ספיגה חוזרת של גלוקוז בכליה. פיסיול הכומר 1994; 74: 993-1026.
- Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J. גלוקוז הובלות בתאים צינוריים פרוקסימליים כלייתיים מבודדים מהשתן של חולים עם סוכרת שאינה תלויה באינסולין. סוכרת. 2005; 54 (12): 3427-3434.
- Rieg T, Masuda T, Gerasimova M, Mayoux E, Platt K, Powell DR, et al. עלייה בתעבורה בתיווך SGLT1 מסבירה ספיגה חוזרת של גלוקוז בכליות במהלך עיכוב SGLT2 גנטי ורקולוגי באיוגלימיה. Am J Physiol Physiol. 2014; 306 (2): F188-193.
- Vallon V, Gerasimova M, Rose MA, Masuda T, Satriano J, Mayoux E, et al. Empagliflozin מעכב מעכבי SGLT2 מפחית את צמיחת הכליות והאלבומינוריה ביחס להיפרגליקמיה ומונע היפרפילטרציה גלומרולרית בעכברי אקיטה סוכרתיים. Am J Physiol Physiol. 2014; 306 (2): F194-204.
- וולס RG, Mohandas TK, Hediger MA. לוקליזציה של הגן Na + / cotransporter של גלוקוזה SGLT2 לכרומוזום אנושי 16 קרוב לצנטרומרים. גנומיקה. 1993; 17 (3): 787-789.
- רייט, א.מ. Renal Na (+) - מתאם טרום גלוקוז. Am J Physiol Physiol. 2001; 280: F10-18.
- רייט א.מ., Hirayama BA, Loo DF. הובלת סוכר פעילה בבריאות ובמחלות. J Intern Med. 2007; 261: 32-43.