קומבינציה הומולוגית: פונקציות, מנגנון ויישומים - ביולוגיה - 2025

השילוב ההומולוגי הוא תהליך הכרוך בהחלפת מולקולות DNA בין חלקים דומים או זהים בגנום. תאים משתמשים בשילוב הומולוגי בעיקר כדי לתקן הפסקות בחומר הגנטי, ויוצרים שונות גנטית באוכלוסיות.

באופן כללי, קומבינציה הומולוגית כוללת את ההתאמה הפיזית בין אזורים הומולוגיים של החומר הגנטי, ואחריה שבירת השרשראות שיעברו חילופי דברים, ולבסוף איחוד מולקולות ה- DNA המשולבות החדשות.

רקומבינציה בין שני כרומוזומים הומולוגיים.
מקור: Emw

יש לתקן את הפסקות ה- DNA במהירות וביעילות ככל האפשר. כאשר הנזק אינו מתוקן, ההשלכות יכולות להיות חמורות ואף קטלניות. בחיידקים, התפקיד העיקרי של שילוב מחדש הומולוגי הוא תיקון הפסקות אלה בחומר הגנטי.

רקומבינציה הומולוגית נחשבת לאחד המנגנונים העיקריים המאפשרים את יציבות הגנום. זה קיים בכל תחומי החיים ואפילו בוירוסים, כך שיש להניח שהוא מנגנון חיוני שהופיע מוקדם מאוד בהתפתחות החיים.

פרספקטיבה היסטורית

אחד העקרונות הרלוונטיים ביותר שהוצע על ידי גרגור מנדל מורכב מעצמאות בהפרדת הדמויות. על פי חוק זה, הגנים השונים מועברים מהורה לילד באופן עצמאי.

עם זאת, בשנת 1900 ניכר קיומם של חריגים מאוד בולטים לעיקרון זה. הגנטיקאים האנגלים בייטסון ופונטנט הראו כי פעמים רבות תכונות מסוימות עוברות בירושה יחד, ועבור תכונות אלה העיקרון שאמר מנדל אינו תקף.

מחקר שלאחר מכן הצליח להבהיר את קיומו של תהליך הרסומבינציה, בו התאים היו מסוגלים להחליף חומר גנטי. במקרים בהם הגנים ירשו יחד, ה- DNA לא הוחלף עקב הקרבה הפיזית בין הגנים.

מה זה רקומבינציה הומולוגית?

רקומבינציה הומולוגית היא תופעה תאית המערבת חילופי גופני של רצפי DNA בין שני כרומוזומים. שילוב מחדש כולל קבוצה של גנים המכונים גנים rec. קוד זה לאנזימים שונים המשתתפים בתהליך.

מולקולות DNA נחשבות ל"הומולוגיות "כאשר הן חולקות רצפים דומים או זהים של יותר ממאה זוגות בסיס. ל- DNA אזורים קטנים שיכולים להיות שונים זה מזה, וריאנטים אלו ידועים כאללים.

בדברים חיים כל ה- DNA נחשב ל- DNA רקומביננטי. חילופי חומר גנטי בין כרומוזומים מתרחשים ברציפות, תוך ערבוב וסידור מחדש של הגנים בכרומוזומים.

תהליך זה מתרחש כמובן במיוזה. במיוחד בשלב בו הכרומוזומים מתיישבים בחלוקת התא הראשונה. בשלב זה מתרחשת חילופי חומרים גנטיים בין כרומוזומים.

מבחינה היסטורית, תהליך זה מיועד בספרות תוך שימוש במילה האנגלו-סקסית. אירוע זה הוא אחת התוצאות של שילוב מחדש הומולוגי.

תדירות המעבר בין שני גנים לאותו כרומוזום תלויה בעיקר במרחק הקיים ביניהם; ככל שהמרחק הפיזי ביניהם קטן יותר, כך תדירות ההחלפה נמוכה יותר.

פונקציות והשלכות של קומבינציה הומולוגית

חומר גנטי חשוף כל הזמן לנזק, הנגרם על ידי מקורות אנדוגניים ואקסוגניים, כמו קרינה למשל.

על פי הערכות תאים אנושיים יש מספר משמעותי של נגעי DNA, בסדר גודל של עשרות עד מאות ביום. יש לתקן את הנגעים הללו כדי להימנע ממוטציות פוטנציאליות מזיקות, חסימת שכפול ותמלול ופגיעה ברמת הכרומוזומלית.

מנקודת מבט רפואית, נזק ל- DNA שלא מתוקן נכון מביא להתפתחות גידולים ופתולוגיות אחרות.

רקומבינציה הומולוגית היא אירוע המאפשר תיקון DNA, המאפשר התאוששות של רצפים אבודים, שימוש בגדול ה- DNA ההומולוגי האחר כתבנית.

תהליך מטבולי זה קיים בכל צורות החיים, ומספק מנגנון נאמנות גבוהה המאפשר תיקון "פערים" ב- DNA, שבירות עם חוטים כפולים וקישורים צולבים בין גדילי ה- DNA.

אחת ההשלכות הרלוונטיות ביותר של שילוב מחדש היא יצירת וריאציה גנטית חדשה. יחד עם מוטציות, הם שני התהליכים המייצרים שונות בייצורים חיים - זכרו כי שונות היא חומר הגלם להתפתחות.

בנוסף, הוא מספק מנגנון לאיפוס מזלגות שכפול שהושחתו.

בחיידקים

בחיידקים קיימים אירועים רבים של העברת גנים אופקיים. אלה מסווגים כהצמדה, טרנספורמציה והתמרה. כאן, פרוקריוטים לוקחים DNA מאורגניזם אחר, ואפילו ממינים שונים.

בתהליכים אלה מתרחש שילוב מחדש הומולוגי בין התא המקבל לתא התורם.

מַנגָנוֹן

רקומבינציה הומולוגית מתחילה עם השבירה באחד מגדולי מולקולת ה- DNA הכרומוזומלית. בעקבות זאת, מתרחשת סדרה של צעדים המוזזים על ידי אנזימים מרובים.

הקצה 3 'בו מתרחש החיתוך פלש על ידי הגדיל הכפול ההומולוגי של ה- DNA. תהליך הפלישה הוא קריטי. ב"שרשרת הומולוגית "אנו מתכוונים לחלקים של הכרומוזומים שיש להם אותם גנים בסדר לינארי, אם כי רצפי הנוקלאוטידים אינם חייבים להיות זהים.

סינפסה

פלישה זו לגדיל מציבה כרומוזומים הומולוגיים זה מול זה. תופעה זו של חוטי מפגש נקראת סינפסה (אסור להתבלבל עם הסינפסה בנוירונים. כאן משתמשים במושג עם משמעות אחרת).

הסינפסה אינה מרמזת בהכרח על קשר ישיר בין שני הרצפים ההומולוגיים, ה- DNA יכול להמשיך לנוע זמן מה עד שהוא ימצא את החלק ההומולוגי. תהליך חיפוש זה נקרא יישור הומולוגי.

היווצרות לולאה D

ואז, אירוע שנקרא "פלישת גדיל" מתרחש. כרומוזום הוא סליל כפול של DNA. בשילוב הומולוגי, שני כרומוזומים מחפשים את הרצפים ההומולוגיים שלהם. באחת הסלילות, הגדילים נפרדים וחוט זה "פולש" למבנה הסליל הכפול ויוצר את המבנה הנקרא לולאת D.

גדיל הלולאה D נעקר על ידי פלישת גדיל השבירה וזוגות עם הגדיל המשלים של הסליל הכפול המקורי.

היווצרות צומת הולידיי

השלב הבא הוא הקמתם של איגודי הולידיי. כאן, קצות הגדילים המוחלפים קשורים זה לזה. לאיחוד זה היכולת לנוע לכל כיוון. המפרק יכול להישבר ולהיווצר פעמים רבות.

התהליך הסופי של שילוב מחדש הוא החלטת האיגודים הללו וישנן שתי דרכים או דרכים בהן התא משיג זאת. אחד מהם הוא המחשוף של האיחוד או על ידי תהליך הנקרא פירוק, האופייני לאורגניזמים אוקריוטים.

במנגנון הראשון, שבירת צומת הולידיי מחדשת שתי שרשראות. באירוע ה"פירוק "האחר, מתרחש מעין התמוטטות באיחוד.

חלבונים מעורבים

חלבון מכריע בתהליך רקומבינציה נקרא Rad51 בתאים אוקיארוטיים, ו- RecA באשריצ'יה קולי. זה עובד בשלבים השונים של קומבינציה: לפני, במהלך ואחרי הסינפסה.

חלבון Rad51 מקל על היווצרות הקשר הפיזי בין ה- DNA הפולש ל- DNA הממוזג. בתהליך זה נוצר ה- DNA ההטרודופלקס.

Rad51, ומקבילה ה- RecA, מזרזות את החיפוש אחר DNA הומולוגי והחלפת גדילי DNA. לחלבונים אלה יכולת להיקשר באופן שיתופי ל- DNA חד-פסי.

ישנם גם גנים פרלוגיים (שמקורם באירועי שכפול גנים בשושלת אורגניזמים) של Rad51, המכונים Rad55 ו- Rad57. בבני אדם זוהו חמישה גנים פרלוגיים של Rad51 הנקראים Rad51B, Rad51C, Rad51D, Xrcc2 ו- Xrcc3.

חריגות הקשורות בתהליכי קומבינציה

מכיוון שהקומבינציה מחייבת קשר פיזי לכרומוזומים, זהו צעד מכריע בהפרדה נכונה במהלך מיוזה. אם רקומבינציה נכונה לא מתרחשת, התוצאה יכולה להיות פתולוגיה ראשית.

נטילת חיבור של כרומוזומים או שגיאות בהפרדה הם אחד הגורמים השכיחים ביותר להפלות וחריגות ממקור כרומוזומי, כמו טריזומיה של כרומוזום 21 הגורם לתסמונת דאון.

אף על פי ששילוב מחדש הוא בדרך כלל תהליך מדויק למדי, אזורים בגנום שחוזרים על עצמם וגנים שיש להם מספר עותקים ברחבי הגנום מועדים למעבר מוצל.

רבייה זו מייצרת תכונות שונות הרלוונטיות קלינית, כולל מחלות שכיחות כמו תלסמיה ואוטיזם.

יישומי קומבינציה מחדש

ביולוגים מולקולריים ניצלו את הידע של מנגנון השילוב ההומולוגי ליצירת טכנולוגיות שונות. אחד מאלה מאפשר ליצור יצורים של "נוק-אאוט".

אורגניזמים מהונדסים גנטית אלו מאפשרים להבהיר את תפקודו של גן המעניין.

אחת המתודולוגיות המשמשות ליצירת נוקאאוטים מורכבת מדיכוי הביטוי של הגן הספציפי, החלפת הגן המקורי בגירסה שונה או "פגומה". הגן מוחלף לגרסה המוטה באמצעות קומבינציה הומולוגית.

סוגים אחרים של רקומבינציה

מלבד רקומבינציה הומולוגית או לגיטימית, ישנם סוגים אחרים של חילופי חומרים גנטיים.

כאשר אזורי ה- DNA המחליפים חומר אינם אלאליים (כרומוזומים הומולוגיים) התוצאה היא כפילות או צמצום של גנים. תהליך זה מכונה רקומבינציה לא הומולוגית או רקומבינציה לא שוויונית.

יחד ניתן להחליף גם חומר גנטי בין כרומטידים אחים על אותו כרומוזום. תהליך זה מתרחש הן בחלוקה המיוטית והן במיטוטיות, והוא נקרא חילופי שווים.

הפניות

1. בייקר, ת"א, ווטסון, ג'יי.די, ובל, SP (2003). ביולוגיה מולקולרית של הגן. חברת הוצאת בנימין-קאמינגס.
2. Devlin, TM (2004). ביוכימיה: ספר לימוד עם יישומים קליניים. התהפכתי.
3. ג'סין, מ., ורוטשטיין, ר '(2013). תיקון הפסקות גדיל באמצעות קומבינציה הומולוגית. פרספקטיבות של קפיץ ספרינג הארבור בביולוגיה, 5 (11), a012740.
4. Li, X., & Heyer, WD (2008). רקומבינציה הומולוגית בתיקון DNA וסובלנות לפגיעה ב- DNA. מחקר תאים, 18 (1), 99-113.
5. Murray, PR, Rosenthal, KS, & Pfaller, MA (2017). מיקרוביולוגיה רפואית. מדעי הבריאות Elsevier.
6. נוסבאום, RL, McInnes, RR, & Willard, HF (2015). תומפסון ותומפסון גנטיקה בספר אלקטרוני. מדעי הבריאות Elsevier.
7. Virgili, RO ו- Taboada, JMV (2006). הגנום האנושי: התקדמות חדשה במחקר, אבחון וטיפול. מהדורות אוניברסיט ברצלונה.