- הִיסטוֹרִיָה
- מִבְנֶה
- סִינתֶזָה
- מאפיינים
- מקלטים
- דַלֶקֶת
- מעכבים
- מחלות קשורות
- שימוש קליני
- דוגמאות לפרוסטגלנדינים
- הפניות
פרוסטגלנדינים הם הורמון - כמו ייצור חומרים ופעולה המקומי, במיוחד החיים קצרים, מורכבים מחומצות שומן רב בלתי רווי וחמצן, עם מגוון רחב של השפעות פיזיולוגיות חזק. הם מיוצרים על ידי רוב האוקריוטות, וכמעט מכל האיברים וסוגי התאים.
פרוסטגלנדינים (קיצור PG) חייבים את שמם לעובדה שהם היו מבודדים לראשונה מהערמונית שבביצה. הם חברים במשפחה של חומצות שומן חיוניות הנקראות אייקוסנואידים, ומרמזות על המאפיין שלהן שיש בהן 20 פחמימות (השורש היווני "eikosi", המשמש ליצירת מונח זה, פירושו עשרים).
מקור: קלברו.
למרות ריבוי הפונקציונליות שלהם, לכל הפרוסטגלנדינים יש אותו מבנה מולקולרי בסיסי. הם נגזרים מחומצה ארכידונית, אשר בתורם נגזרת מפוספוליפידים בקרומי התא.
במידת הצורך הם משוחררים, משתמשים ומשוחדרים לתרכובות לא פעולות, והכל מבלי לנדוד מהרקמות בהן הן מסונתזות.
פרוסטגלנדינים שונים מההורמונים ב: 1) שאינם מיוצרים על ידי בלוטות מתמחות; ו -2) לא לאחסן ולא יועבר הרחק מאתר הסינתזה שלה. עובדה אחרונה זו נובעת מהעובדה שהם משפילים תוך מספר שניות. עם זאת, הם נקראים לעתים אוטוקואידים, או הורמוני רקמות.
הִיסטוֹרִיָה
בשנת 1930 דיווחו ר 'קורזרוק ו- CC ליב כי אנדומטריום הרחם האנושי התכווץ ונרפה כשנחשף לזרע. בשנת 1935 דיווח ארה"ב פון אוילר כי התכווצות מסוג זה נבעה מפעולה של סוג בלתי ידוע עד כה של ליפיד בלתי רווי, אותו כינה פרוסטגלנדין.
בשנת 1957 דיווחו ש 'ברגסטרום וג'יי סוואל בפעם הראשונה על הסינתזה מחומצה ארכידונית ועל הבידוד בצורתו הגבישית של פרוסטגנדין (PGF 2a ). בשנת 1960 דיווחו מחברים אלו כי טיהרו פרוסטגלנדין שני (PGE 2 ).
בין 1962 ל -1966 דיווחו הצוותים של ש 'ברגסטרום (בשיתוף עם B. Samuelsson) ו- DA ואן דורפ כי השיגו את הסינתזה של PGE 2 מחומצה ארכידונית והבהירו את מבני הגביש של PGF 2a ו- PGE 2 .
תגליות אלה אפשרו סינתזה של פרוסטגלנדינים בכמויות מספיקות בכדי לבצע מחקרים פרמקולוגיים. בשנת 1971 דיווח JR Vane כי אספירין וחומרים אנטי דלקתיים שאינם סטרואידים מעכבים את סינתזת הפרוסטגלנדין.
על מחקרם על פרוסטגלנדינים קיבלו ש 'פון אוילר בשנת 1970, וס' ברגסטרום, ב. סמואלסון ור 'ויין בשנת 1982, פרס נובל לרפואה ופיזיולוגיה.
מִבְנֶה
פרוסטגלנדינים נגזרים מליפיד היפותטי, הנקרא חומצה פרוסטנואית, עם 20 אטומי פחמן, מתוכם אלה שמספרם 8 עד 12 מהווים טבעת ציקלופנטן, ואלה שמספרם 1 עד 7, ומ 12 עד 20, יוצרים שרשראות בהתאמה. מקבילים (נקראים R1 ו- R2) שמתחילים מהטבעת האמורה.
ישנם 16 פרוסטגלנדינים או יותר, המיועדים ברובם עם ראשי התיבות PG, אליהם מתווספת אות שלישית (A - I) המסמנת את התחליפים של טבעת הסיקלופנטן, ותסריט המורכב ממספר המציין את כמות הקשרים מוכפל ב- R1 ו- R2, ולעיתים גם בסמל, המציין פרטים מבניים אחרים.
חומרים המשתנים על טבעת הציקלופנטן יכולים להיות, למשל: A = α, קטונים בלתי רווים β (PGA); E = β-hydroxyketones (PGE); F = 1,3-דיולות (PGF). PGA - PGI הם הקבוצות העיקריות של פרוסטגלנדינים.
במקרה של PGF 2 , ראשי התיבות מציינים כי מדובר בפרוסטגלנדין מקבוצה F עם שני קשרים כפולים ב- R1 ו- R2. במקרה של PGF α , α מציין שקבוצת OH של פחמן 9 נמצאת באותו צד של טבעת הציקלופנטן כמו R1, ואילו בקבוצה של PGF β , β מעיד על ההפך.
סִינתֶזָה
סינתזת הפרוסטגלנדין גוברת בתגובה לגירויים המפריעים את קרומי התא, כמו גירויים כימיים, זיהומים או טראומה מכנית. מתווכים דלקתיים, כמו ציטוקינים ומשלימים, מעוררים תהליך זה.
הידרוליזה על ידי פוספוליפאז A 2 גורמת לפוספוליפידים בקרום התא להפוך לחומצה ארכידונית, קודמה לרוב האיקוסנואידים. קטליזה על ידי cyclooxygenases (אנזימי COX), המכונים גם סינתזות prostaglandin H, ממירה חומצה ארכידונית ל- PGH 2 .
תאים אנושיים מייצרים שתי איזופורמות של cyclooxygenases, COX-1 ו- COX-2. אלה חולקים הומולוגיה של 60% ברמת חומצת האמינו ודומים במבנה תלת ממדי, עם זאת הם מקודדים על ידי גנים מכרומוזומים שונים.
COX-1 ו- COX-2 מזרזים שני שלבי תגובה: 1) היווצרות טבעת ציקלופנטן ותוספת של שתי מולקולות O 2 , ליצירת PGG 2 ; 2) המרה של קבוצת הידרופרוקסיד לקבוצה OH ליצירת PGH 2 . על ידי פעולת אנזימים אחרים, PGH 2 הופך לפרוסטגלנדינים אחרים.
למרות הניתוח לאותם שלבי תגובה, ההבדלים במיקום התא, ביטוי, ויסות ודרישות המצע בין COX-1 ל- COX-2 קובעים כי כל אחד מהם יוזם את הסינתזה של פרוסטגלנדינים שונים מבחינה מבנית.
מאפיינים
מכיוון שהקשת של דרכי הפעולה שלהם והשפעותיהם הפיזיולוגיות היא רחבה מאוד, קשה לערוך רשימה ממצה ומפורטת של תפקידי הפרוסטגלנדינים.
באופן כללי, ניתן לסווג פונקציות אלה על סמך שני אנזימי ה- COX המעורבים (לאחרונה הועלה קיומו של אנזים COX שלישי).
COX-1 מקדם את הסינתזה הקבועה של פרוסטגלנדינים, הנחוצים להומאוסטאזיס יומיומי בגוף, המווסתים את זרימת הדם, התכווצות ורגיעה של שרירי מערכת העיכול והנשימה, טמפרטורה, התפשטות של רירית הקיבה והמעיים, תפקוד טסיות דם ואנטי טרומבוגנזה.
COX-2 מקדם את הסינתזה החולפת של פרוסטגלנדינים, הנחוצים לתהליכים פיזיולוגיים בסופו של דבר או לריפוי מחלות או נזקים טראומטיים, אשר מווסתים דלקת, חום, כאב, הצטלקות, הסתגלות ללחץ בכליות, מצב של עצם טראבקולרית. , ביוץ, שלייה, התכווצויות רחם ולידה.
מקלטים
כדי למלא את מגוון התפקידים הרחב שלהם, פרוסטגלנדינים חייבים להיקשר לקולטנים ספציפיים (חלבוני שטח שאליהם הם נקשרים) על תאי יעד. אופן הפעולה של פרוסטגלנדינים תלוי אולי פחות במבנה המולקולרי שלהם מאשר בקולטנים אלה.
ישנם קולטנים לפרוסטגלנדין בכל רקמות הגוף. למרות שקולטנים אלה הם בעלי תכונות מבניות משותפות, הם מראים ספציפיות לקבוצות ראשוניות של פרוסטגלנדינים.
לדוגמה, PGE 2 נקשר לקולטנים DP, EP 1, EP 2 , EP 3 ו- EP 4 ; PGI 2 נקשר למקלט IP; PGF 2 α נקשר לקולט FP; TXA 2 נקשר לקולט ה- TP.
פרוסטגלנדינים וקולטנים אלה פועלים בשילוב עם קבוצה של מולקולות רגולטוריות הנקראות חלבוני G, המסוגלות לשלוח אותות על קרומי התא, המכונה התמרה.
באמצעות מנגנון מולקולרי מורכב, חלבוני G פועלים כמתגים שניתן להפעיל או לכבות.
דַלֶקֶת
ארבעת התסמינים הקלאסיים של דלקת הם בצקת, אדמומיות, טמפרטורה גבוהה וכאב. דלקת היא תגובה של מערכת החיסון לטראומה מכנית, חומרים כימיים, כוויות, זיהומים, ופתולוגיות שונות. זהו התאמה שבדרך כלל מאפשרת לרקמות לרפא ולהחזיר את האיזון הפיזיולוגי.
דלקת מתמשכת עשויה להיות מעורבת בהתפתחות של נזק לרקמות ואיברים, דלקות פרקים, סרטן ומחלות אוטואימוניות, לב וכלי דם ונוירו-ניוון. שלושה פרוסטגלנדינים, ספציפית PGE 2 , PGI 2 ו- PGD 2 , ממלאים תפקיד מהותי בהתפתחות ומשך הדלקת.
PGE 2 הוא הפרוסטגלנדין השופע והמגוון ביותר. זה מעניין מאוד מכיוון שהוא מעורב בארבעת הסימפטומים הקלאסיים של דלקת.
זה גורם לבצקת, אדמומיות ועלייה בטמפרטורה על ידי הגדלת התרחבות העורקים וחדירות כלי הדם. זה מייצר כאב מכיוון שהוא פועל ישירות על מערכת העצבים.
PGI 2 הוא ממריץ דם חזק בעל חשיבות רבה בוויסות ההומאוסטזיס הלבבי. זהו הפרוסטגלנדין השופע ביותר בנוזל הסינוביאלי של מפרקים מפרקים. PGD 2 קיים גם במערכת העצבים וגם ברקמות היקפיות. שני הפרוסטגלנדינים גורמים לבצקות וכאבים חריפים.
מעכבים
חומצה אצטילסליצילית (AAC), או אספירין, שווקה החל משנת 1899 על ידי חברת התרופות הגרמנית באייר. בשנת 1971 נקבע כי אספירין פועל על ידי עיכוב סינתזת פרוסטגלנדין.
AAC יוצר, באמצעות אצטילציה, קשר קוולנטי לאתר הפעיל של אנזימי cyclooxygenase (COX-1, COX-2). תגובה זו בלתי הפיכה, ומייצרת קומפלקס AAC-COX לא פעיל. במקרה זה, על התאים לייצר מולקולות COX חדשות כדי לחדש את ייצור הפרוסטגלנדין.
עיכוב ייצור פרוסטגלנדין מפחית את הדלקת והכאב הנגרם על ידיהם. עם זאת, גם פונקציות חשובות אחרות מושפעות.
פרוסטגלנדינים מווסתים את התחדשות רירית הקיבה המגנה על הקיבה מפני חומצות ואנזימים משלה. אובדן שלמותה של רירית זו עלול לגרום להופעת כיבים.
בנוסף ל- AAC, תרופות אנטי דלקתיות אחרות שאינן סטרואידיות (NSAID) רבות אחרות פועלות על ידי עיכוב סינתזת פרוסטגלנדין על ידי הפעלת אנזימי COX.
NSAIDs כמה (כמה שמות מסחריים שלהם בתוך סוגריים) בשימוש נפוץ הם: פרצטמול או אקמול (אקמול ® ), דיקלופנק (וולטארן ® ), etodolac (Lodine ® ), איבופרופן (מוטרין ® ), אינדומטצין (Indocin ® ), ketoprofen ( אורודיס ® ), מלוקסיקאם (Movimex ® ), נפרוקסן (Naprosyn ® ), piroxicam (פלדן ® ).
מחלות קשורות
הפרעות בייצור ופעולה של פרוסטגלנדינים קשורות לבעיות רבייה, תהליכים דלקתיים, מחלות לב וכלי דם וסרטן.
פרוסטגלנדינים חשובים מאוד ב: 1) התכווצות שרירים חלקים ודלקת, המשפיעים על המחזור החודשי ועל הלידה; 2) התגובה החיסונית, המשפיעה על השתלת הביצית ושמירת ההיריון; 3) טונוס כלי הדם, המשפיע על לחץ הדם במהלך ההיריון.
בעיות רבייה הנגרמות כתוצאה מאי פיקוח של פרוסטגלנדינים כוללות דיסמנוריאה, אנדומטריוזיס, וסת, מחלות פוריות, הפלה ויתר לחץ דם בהריון.
פרוסטגלנדינים שולטים בתהליכים הדלקתיים בגוף ועל התכווצות הסמפונות. כאשר הדלקת נמשכת זמן רב מהרגיל, עלולים להתפתח דלקת מפרקים שגרונית, דלקת עורקים (דלקת בעין) ומחלות אלרגיות שונות, כולל אסטמה.
פרוסטגלנדינים שולטים בהומאוסטזיס קרדיווסקולרי ופעילות תאי כלי הדם. כאשר פעילות הפרוסטגלנדין לקויה, עלולות להופיע התקפי לב, פקקת, פקקת, דימום חריג, טרשת עורקים ומחלות כלי דם היקפיים.
לפרוסטגלנדינים יש השפעות מדכאות חיסון והם יכולים להפעיל חומרים מסרטנים, המעדיפים את התפתחות סרטן. ביטוי יתר של האנזים COX-2 יכול להאיץ את התקדמות הגידול.
שימוש קליני
פרוסטגלנדינים התפרצו בזירה הקלינית בשנת 1990. הם חיוניים לטיפול בגלאוקומה עקב יכולתם העוצמתית להוריד לחץ תוך עיני.
Prostacyclin (PGF 2 ) הוא המעכב החזק ביותר של צבירת טסיות הדם שקיימת. זה גם מפרק צבירות טסיות דם שכבר קיימות במחזור הדם. Prostacyclin מועיל בטיפול בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי.
PGE 1 וסינתטי PGE 2 משמשים כדי לגרום ללידה. PGE 1 משמש גם לשמירת הדוקטוס arteriosus פתוח במחלות לב מולדות בילדות.
טיפול בפרוסטגלנדינים אקסוגניים עשוי לעזור במקרים בהם ייצור אנדוגני של פרוסטגלנדין לוקה בחסר.
דוגמאות לפרוסטגלנדינים
PGE 2 הוא הפרוסטגלנדין הקיים במגוון גדול יותר של רקמות, ולכן יש לו פונקציות מגוונות מאוד. זה מעורב בתגובה לכאב, התרחבות בכלי הדם (מגן מפני איסכמיה) והיצרת הסימפונות, הגנה על קיבה (מווסת את הפרשת החומצה וזרימת הדם מהקיבה), ייצור ריר וחום.
ברירית הרחם, הריכוז של PGE 2 עולה בשלב הלוטאלי של המחזור החודשי, ומגיע למקסימום במהלך הווסת, מה שמצביע על כך שלפרוסטגלנדין זה יש תפקיד חשוב בפוריות הנשית.
PGD 2 קיים במערכת העצבים המרכזית וברקמות היקפיות. יש לו יכולת הומאוסטטית ודלקתית. זה מעורב בשליטה על השינה ובתפיסת הכאב. זה מעורב במחלת אלצהיימר ובאסטמה.
PGF 2 α קיים בשריר חלק של הסמפונות, כלי הדם והרחם. זה מעורב ברונכוקונסטרוקנציה ובטונוס כלי הדם. זה יכול לגרום להפלות.
Thromboxanes A 2 ו- B 2 (TxA 2 , TxB 2 ) הם פרוסטגלנדינים שנמצאים בטסיות הדם. Prostacyclin (PGF 2 ) הוא פרוסטגלנדין שנמצא באנדותל העורקים.
TxA 2 ו- TxB 2 הם מכבי vasoconstrictors המקדמים צבירת טסיות דם. PGF 2 הוא ההפך. ההומאוסטזיס של מערכת הדם תלוי באינטראקציה בין פרוסטגלנדינים אלה.
הפניות
- Curry, SL 2005. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות: סקירה. כתב העת של האיגוד האמריקאי לבתי חולים לחיות, 41, 298–309.
- Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAIDs: לימוד טריקים חדשים מתרופות ישנות. כתב העת האירופי לאימונולוגיה, 45, 679-686.
- Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. עקרונות הפרמקולוגיה: הבסיס הפתופיזיולוגי של הטיפול התרופתי. וולטרס קלואר, פילדלפיה.
- Greeley, WJ 1987. פרוסטגלנדינים ומערכת הלב וכלי הדם: סקירה ועדכון. כתב העת להרדמה קרדיוטורית, 1, 331–349.
- Marks, F., Furstenberger, G. 1999. פרוסטגלנדינים, לויקוטריאנים ואיקוסנואידים אחרים - החל מביוגנזה ועד ליישום קליני. Wiley-VCH, Weinheim.
- Miller, SB 2006. פרוסטגלנדינים בבריאות ומחלות: סקירה כללית. ימי עיון בדלקת פרקים וארומטיקה, 36, 37-49.
- Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. פרוסטגלנדינים וחומרים נלווים. Elsevier, אמסטרדם.
- Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. פרוסטגלנדינים ודלקת. טרשת עורקים, פקקת וביולוגיה של כלי הדם, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
- Silpa, SR 2014. פרוסטגלנדינים וסוגיו. PharmaTutor, 2; 31–37.
- Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. יסודות הביוכימיה - חיים ברמה המולקולרית. וויילי, הובוקן.